2018年港股18A上市新規(guī)和2019年上交所科創(chuàng)板推出后，未盈利生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)開(kāi)啟了“IPO融資潮”。但隨著醫(yī)藥股接二連三的破發(fā)，投資者在審視創(chuàng)新藥企時(shí)，不再單純地追求創(chuàng)新理論，產(chǎn)品商業(yè)化能力已逐漸成為了投資者關(guān)注的重點(diǎn)。

近日，上交所發(fā)布科創(chuàng)板上市委發(fā)布公告，益方生物首發(fā)獲通過(guò)，中信證券為其保薦機(jī)構(gòu)。擬募資24.09億元，主要用于新藥研發(fā)項(xiàng)目及總部基地建設(shè)項(xiàng)目。

招股書顯示，2013年1月成立的益方生物，聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)。目前尚無(wú)任何產(chǎn)品上市，也未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)及銷售，一直處于未盈利且持續(xù)虧損狀態(tài)，2018-2021年6月，分別虧損1.03億元、9498.6萬(wàn)元、10.53億元及1.67億元，累計(jì)未分配利潤(rùn)達(dá)-13.5億元。

隨著越來(lái)越多未盈利生物公司上市，投資者也早已見(jiàn)怪不怪，但凡能上市的未盈利公司，其產(chǎn)品或研發(fā)管線市場(chǎng)潛力必然巨大，創(chuàng)新能力越強(qiáng)，產(chǎn)品越具有唯一性，公司估值就越高。成立僅9年的益方生物就已估值48.5億元，那其獨(dú)家“藥方”又是什么呢？

益方生物的三個(gè)核心“藥方”

益方生物自成立以來(lái)即聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域，以尚未滿足的臨床需求為目標(biāo)導(dǎo)向，堅(jiān)持研制全球首創(chuàng)（first-in-class）和最優(yōu)（best-in-class）的創(chuàng)新新藥。目前，產(chǎn)品管線有3個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的核心產(chǎn)品和5個(gè)臨床前在研項(xiàng)目，3個(gè)核心產(chǎn)品均已獲準(zhǔn)開(kāi)展II期或III期臨床試驗(yàn)，研發(fā)進(jìn)度位居全球或中國(guó)前列。

益方生物研發(fā)管線

來(lái)源：招股書

◆ D-0120（URAT1抑制劑）

D-0120是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）抑制劑，用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)。

目前在全球范圍內(nèi)獲批使用的URAT1抑制劑主要包括苯溴馬隆、丙磺舒和雷西納德。苯溴馬隆在美國(guó)未獲FDA批準(zhǔn)上市，在歐洲上市后因肝臟毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期會(huì)顯著腎臟中尿酸含量，增加腎結(jié)石和其他腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)；雷西納德2015年FDA獲批上市后由于腎臟毒性被黑框警告，并于2019年撤市。

而D-0120與已上市直接競(jìng)品的技術(shù)差異主要體現(xiàn)在藥物分子或先導(dǎo)化合物不同，D-0120作為新型的URAT1抑制劑產(chǎn)品，臨床數(shù)據(jù)顯示了良好的安全性和較強(qiáng)的降尿酸效果，其中D-0120的細(xì)胞內(nèi)活性URAT1的IC50是同類URAT1抑制劑雷西納德的50-100倍，而且具有更好的選擇性，是一種更高效、安全的痛風(fēng)治療方案。

D-0120目前正在中國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，研發(fā)進(jìn)度位居全球或中國(guó)前列。

◆D-0502（口服SERD）

D-0502是口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌。

目前唯一獲批上市的SERD 靶向藥氟維司群（Fulvestrant）需肌肉注射，2019年全球銷售額約9億美元（約61.5億人民幣）。

D-0502與氟維司群的技術(shù)差異主要體現(xiàn)在產(chǎn)品劑型和生物利用度方面，D-0502采用口服給藥，便捷性和依從性更好；臨床前研究和臨床試驗(yàn)顯示，D-0502 生物利用度較高，對(duì)雌激素依賴的腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性（IC50）和人體內(nèi)的暴露量（AUC）均高于氟維司群。

目前D-0502正在中國(guó)和美國(guó)同步開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，并已于2021年10月獲得CDE同意開(kāi)展在ER陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌病人中與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行頭對(duì)頭的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)。

SERD藥物作用機(jī)制示意圖

來(lái)源：公司官網(wǎng)

◆D-1553（KRAS G12C抑制劑）

D-1553是一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥。

D-1553是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 KRAS G12C 抑制劑，已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家及地區(qū)啟動(dòng)了國(guó)際多中心I/II 期臨床試驗(yàn)，并已于2021年11月進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)階段。

為保護(hù)在研產(chǎn)品的全球權(quán)益，益方生物擁有主要產(chǎn)品的9項(xiàng)境內(nèi)專利，以及22項(xiàng)境外專利，確保其核心產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

從招股書來(lái)看，益方生物的三款核心在研產(chǎn)品市場(chǎng)空間大、產(chǎn)品成藥性高、臨床進(jìn)展領(lǐng)先。但是盡管如此，在相同賽道益方生物也將面臨越來(lái)越多的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，目前僅國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的URAT1抑制劑在研管線就有9個(gè)，口服SERD 6個(gè)，KRAS G12C抑制劑4個(gè)，其中不乏恒瑞、阿斯利康、禮來(lái)、諾華、羅氏這樣的國(guó)內(nèi)外巨頭。

因此，益方生物要想在對(duì)應(yīng)賽道上取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，一方面需要繼續(xù)加大研發(fā)投入，保持核心競(jìng)爭(zhēng)力；另一方面探索與國(guó)內(nèi)外其他有實(shí)力的醫(yī)藥公司合作，推進(jìn)在研產(chǎn)品的臨床進(jìn)度和商業(yè)化。

資金需求巨大，商業(yè)化進(jìn)度亟需加快

由于益方生物所有產(chǎn)品均處于研發(fā)階段，尚未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)銷售，產(chǎn)品尚未實(shí)現(xiàn)銷售收入。目前最快能上市并能為其帶來(lái)收益的是已對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品——BPI-D0316（第三代 EGFR抑制劑），2021年3月已提交上市申請(qǐng)。

BPI-D0316是益方生物自主研發(fā)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的第三代EGFR 抑制劑。在BPI-D0316獲準(zhǔn)開(kāi)展臨床II期試驗(yàn)后，與貝達(dá)藥業(yè)就產(chǎn)品在中國(guó)的研發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作，貝達(dá)藥業(yè)將向益方生物支付首付款以及后續(xù)研發(fā)里程碑款項(xiàng)合計(jì)2.3億元，以及產(chǎn)品上市后的銷售里程碑款項(xiàng)及約定比率的銷售提成費(fèi)。2019年，益方生物收到貝達(dá)藥業(yè)相關(guān)款項(xiàng)5530 萬(wàn)元，這也是益方生物三年半以來(lái)唯一的營(yíng)業(yè)收入。

眾所周知，貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼是第一代 EGFR 抑制劑，2011年上市以來(lái)已為貝達(dá)藥業(yè)實(shí)現(xiàn)超過(guò)100億元的收入，貝達(dá)藥業(yè)在EGFR 抑制劑的商業(yè)化銷售方面積累了豐富的營(yíng)銷渠道和學(xué)術(shù)推廣經(jīng)驗(yàn)。在已有同類藥物奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼上市，且前兩者已進(jìn)入醫(yī)保目錄的背景下，BPI-D0316即使上市，也將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)，但如果能借助貝達(dá)藥業(yè)的營(yíng)銷能力，或許能做到后來(lái)居上，實(shí)現(xiàn)雙贏。

目前已上市的第二、三代EGFR 抑制劑

來(lái)源：招股書

除此之外，益方生物三款核心產(chǎn)品還處在臨床階段，2018-2020年，研發(fā)費(fèi)用分別為9592.18萬(wàn)元、1.33億元和10.08億元，預(yù)計(jì)2021-2025年，益方生物還將在這三款核心產(chǎn)品中投入累計(jì)將達(dá)到近19億元，此外還有多項(xiàng)臨床前探索性研究項(xiàng)目同步開(kāi)展，益方生物資金需求極大。

未來(lái)五年研發(fā)項(xiàng)目投入情況

來(lái)源：招股書

核心產(chǎn)品上市尚需時(shí)日，同時(shí)由于益方生物此前并無(wú)商業(yè)化銷售產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，尚未建立完善的商業(yè)化生產(chǎn)和銷售團(tuán)隊(duì)，也沒(méi)有醫(yī)保談判、藥品集采談判等經(jīng)驗(yàn)，能否進(jìn)入醫(yī)保目錄或中標(biāo)集采將直接影響產(chǎn)品銷量，未來(lái)產(chǎn)品上市后，也不一定能夠?qū)崿F(xiàn)盈利。

因此，對(duì)于益方生物而言，如何快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化是擺在面前的一道難題。效仿與貝達(dá)藥業(yè)的合作模式，在擁有良好的外部合作機(jī)會(huì)時(shí)，通過(guò)產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓或授權(quán)等模式，可于產(chǎn)品研發(fā)階段即產(chǎn)生收益和現(xiàn)金流，同時(shí)降低公司研發(fā)和經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)，也是目前研發(fā)型醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)常見(jiàn)的做法。

兩年融資15億，下一個(gè)百濟(jì)神州？

從益方生物的研發(fā)管線來(lái)看，其核心產(chǎn)品都是同時(shí)在中國(guó)和美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，D-1553還在國(guó)際多中心開(kāi)展II 期臨床試驗(yàn)。而近年來(lái)，臨床試驗(yàn)已變得越來(lái)越貴，目前就國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，單個(gè)患者的入組成本已以萬(wàn)元計(jì)，而國(guó)外這個(gè)價(jià)格需要翻上幾倍甚至近十倍。

為維持高昂的研發(fā)、臨床試驗(yàn)費(fèi)用，尚無(wú)主營(yíng)業(yè)務(wù)收入的益方生物只能依靠創(chuàng)始人借款及股權(quán)融資的方式籌集資金。在融資方面，益方生物的創(chuàng)新能力、潛在市場(chǎng)以及全球化視野價(jià)值吸引了眾多明星資本的青睞。

2017年5月31日，益方生物宣布完成1900萬(wàn)美元B輪融資，此輪融資由奧博亞洲領(lǐng)投，禮來(lái)亞洲基金跟投。

在B輪融資前，益方生物已在2015年獲得美麗境界投資管理領(lǐng)投的天使輪融資，并在2016年的A輪融資中得到禮來(lái)亞洲基金和國(guó)藥資本注資，共獲得1100萬(wàn)美元的資本投入。

2018年底與貝達(dá)藥業(yè)簽訂《合作協(xié)議》后，益方生物加快融資步伐，2019年3月12日，宣布完成7000萬(wàn)美元（約5億元人民幣）C輪融資，此輪融資由尚珹投資、招銀國(guó)際共同領(lǐng)投，浦東科創(chuàng)、禮來(lái)亞洲基金和奧博亞洲資本跟投。

一年半后的2020年9月，益方生物完成D輪融資，本輪融資總規(guī)模10億元，高瓴創(chuàng)投領(lǐng)投，啟明創(chuàng)投、Janchor（建峖實(shí)業(yè))、AIHC Capital (瓴健)、經(jīng)緯中國(guó)、德屹資本等機(jī)構(gòu)跟投，原股東禮來(lái)亞洲基金、奧博資本、浦東科創(chuàng)、尚珹資本、招銀國(guó)際等繼續(xù)加持。

IPO前股本結(jié)構(gòu)圖

來(lái)源：招股書

巨額的融資成功幫助益方生物加快國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)速度，同時(shí)也有助于其團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)張，2018-2021年6月，益方生物的員工數(shù)從27人擴(kuò)張至131人。

益方生物“高舉高打”的研發(fā)管線、國(guó)際多中心開(kāi)展的臨床試驗(yàn)、高額的研發(fā)費(fèi)用，配上出色的融資能力，不由得讓人想起另一家創(chuàng)新藥巨頭——百濟(jì)神州。相同的發(fā)展思路，益方生物是否可以效仿百濟(jì)神州成為下一個(gè)創(chuàng)新藥巨頭呢？

小結(jié)

益方生物作為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，經(jīng)過(guò)多年的積累，打造了獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)和優(yōu)質(zhì)的研發(fā)管線，其中多項(xiàng)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度在同類候選藥物中位列世界前沿。

未來(lái)，益方生物能否將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)其市場(chǎng)價(jià)值，還待時(shí)間檢驗(yàn)，貝殼社將持續(xù)關(guān)注。

參考資料

1.益方生物招股書，官網(wǎng)

2.《張江將再添一家上市企業(yè)，益方生物科創(chuàng)板IPO申請(qǐng)獲受理！》，張通社，2021.4.16

3. 《益方生物科創(chuàng)板IPO：連年虧損，與貝達(dá)藥業(yè)共享新藥專利》，格隆匯，2021.9.30

4.《核心產(chǎn)品或有知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛 益方生物科創(chuàng)板IPO能否順利推進(jìn)？高瓴等明星資本已下注》，科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)，2022.1.17

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