從BMS到默沙東與阿斯利康，全球制藥巨頭們近來似乎陷入了從甜蜜合作到分道揚(yáng)鑣的“臨床研發(fā)失敗”怪圈。

01

1+1未必大于2

與BMS達(dá)成36億美元合作的Nektar公司，近來遭遇兩項(xiàng)臨床研究失敗。

3月14日，BMS和Nektar共同宣布了III期臨床試驗(yàn)PIVOT IO-001研究的首次分析結(jié)果。該項(xiàng)研究評(píng)估了偏向性IL-2 bempegaldesleukin聯(lián)合PD-1單抗納武利尤單抗（Opdivo）一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DMC）的分析結(jié)果顯示，雙藥治療組未能顯示出相較于單藥組的臨床獲益。據(jù)悉，基于該研究未能達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）主要終點(diǎn)，且第3個(gè)主要終點(diǎn)總生存期（OS）在第一次中期分析中也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善，兩家公司決定揭盲并不對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行額外分析。

同時(shí)，BMS和Nektar還將終止招募并揭盲正在進(jìn)行中的聯(lián)合療法用于黑色素瘤輔助治療的PIVOT-12研究，這兩項(xiàng)研究中的患者將被告知他們?cè)谠囼?yàn)中所接受的治療方式，并和醫(yī)師商議后決定后續(xù)治療方案的調(diào)整。

自2018年官宣總額高達(dá)36億美元的全球開發(fā)戰(zhàn)略以來，BMS與Nektar在開發(fā)聯(lián)合癌癥療法的合作不斷深入，尤其是Nektar的長(zhǎng)效IL-2免疫刺激療法bempegaldesleukin（NKTR-214）與Opdivo的聯(lián)合應(yīng)用，曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定，治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。此外，NKTR-214還獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療IIb至IV期黑色素瘤。

雖然兩項(xiàng)針對(duì)治療黑色素瘤的臨床相繼終止，但bempegaldesleukin與Opdivo的聯(lián)合治療仍有針對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等另外四項(xiàng)研究正在展開，其中關(guān)于腎細(xì)胞癌和尿路上皮癌的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步研究結(jié)果定于今年上半年公布。

作為免疫療法的兩大“扛把子”，BMS宣布O藥聯(lián)合療法遭遇臨床試驗(yàn)失敗的次日，默沙東宣布終止K藥一項(xiàng)聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。

昨日，默沙東宣布其重磅炸彈Keytruda與阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza的聯(lián)合療法在先前治療過的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能優(yōu)于目前臨床常用的抗雄激素療法，決定終止Keytruda-Lynparza組合療法的研發(fā)。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，與強(qiáng)生Zytiga或輝瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza聯(lián)合療法未能進(jìn)一步延長(zhǎng)mCRPC患者的生命，也沒能阻止腫瘤進(jìn)展。值得注意的是，作為全球最暢銷的PD-1與最暢銷的PARP抑制劑，K藥與Lynparza均是各自治療領(lǐng)域內(nèi)的佼佼者。但兩個(gè)重磅炸彈產(chǎn)品的聯(lián)用，卻未能取得1+1＞2的效果。

甚至，更糟糕的情況是，Keytruda-Lynparza聯(lián)合療法還導(dǎo)致了mCRPC患者3-5級(jí)藥物相關(guān)嚴(yán)重副作用的發(fā)生率增長(zhǎng)。在此次III期Keylynk-010試驗(yàn)的中期分析結(jié)果遭遇了慘敗后，默沙東決定遵循獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，盡早停止組合療法的研發(fā)試驗(yàn)。

02

九死一生而不悔

如果梳理全球制藥巨頭如今的研發(fā)管線不難發(fā)現(xiàn)，通過收購(gòu)、投資、授權(quán)合作等模式，實(shí)現(xiàn)對(duì)自身新藥研發(fā)管線的拓寬，是大藥企加速藥物研發(fā)腳步過程中普遍會(huì)選擇的戰(zhàn)略。

一方面，對(duì)已上市藥物而言，通過聯(lián)用尋求擴(kuò)大適應(yīng)證范圍、提高單藥治療效果的機(jī)會(huì)；另一方面，大藥企也在積極尋找那些尚處于臨床階段但展示出優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物，通過項(xiàng)目授權(quán)引入或收購(gòu)、投資公司的方式將它們納入自身的研發(fā)體系，培養(yǎng)成為下一個(gè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。

雖然這種外部合作能夠快速補(bǔ)充自身管線，但大藥企前期動(dòng)輒數(shù)億美元甚至數(shù)十億美元巨額資金投入換來的項(xiàng)目，面臨著臨床試驗(yàn)失敗、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局變化、項(xiàng)目研發(fā)重心調(diào)整而終止合作與研發(fā)的“竹籃打水一場(chǎng)空”般的不確定性。

正如50億美元合作卻幾乎全部打水漂的吉利德，與Galapagos達(dá)成的為期10年合作幾乎被看作近年來最失敗的交易之一。

2019年07月，吉利德與Galapagos宣布簽署一項(xiàng)為期10年的全球研發(fā)合作協(xié)議。吉利德通過支付一筆39.5億美元的預(yù)付款和一筆11億美元的股權(quán)投資，獲得Galapagos一個(gè)創(chuàng)新的化合物組合，包括目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的6個(gè)分子、20多個(gè)臨床前項(xiàng)目以及一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。

合作的開始往往是前途光明且充滿信心的。

促成吉利德達(dá)成這項(xiàng)合作的原因是多重的。早在2015年，吉利德就與Galapagos曾達(dá)成總額高達(dá)20億美元的協(xié)議，共同開發(fā)由Galapagos發(fā)現(xiàn)的Filgotinib。Filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，用于治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者。彼時(shí)Filgotinib表現(xiàn)出的優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)讓吉利德對(duì)Filgotinib信心十足，甚至在2019年花費(fèi)8000萬(wàn)美元從Ultragenyx公司購(gòu)買了優(yōu)先審評(píng)券（PRV）來加速FDA的審查。

不只是Filgotinib，Galapagos還擁有兩款FIC級(jí)別的化合物——GLPG1690和GLPG1972。GLPG1690臨床用于特發(fā)性肺纖維化的治療，資料顯示，在IIa期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的表現(xiàn)；GLPG1972臨床開發(fā)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，在早期的臨床1b試驗(yàn)獲得了積極的初步頂線研究數(shù)據(jù)。這也就不難解釋吉利德為何希望與Galapagos達(dá)成緊密合作。

但面對(duì)九死一生的新藥研發(fā)，一切都是未知的。

進(jìn)入2020年，吉利德與Galapagos的合作就像進(jìn)入了水逆期。先是花費(fèi)8000萬(wàn)美元購(gòu)買優(yōu)先審評(píng)券以加速審批的JAK抑制劑Filgotinib遭美國(guó)FDA拒絕批準(zhǔn)，雖然目前雙方還在歐洲和日本市場(chǎng)開展Filgotinib的銷售合作，但錯(cuò)失美國(guó)市場(chǎng)，對(duì)吉利德來講，損失是巨大的。同年10月，GLPG1972的II期ROCCELLA試驗(yàn)的主要結(jié)果未能達(dá)到預(yù)期，宣告其在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的研究失敗。

臨床研究的失敗對(duì)雙方的打擊延續(xù)到了2021年。另一個(gè)合作藥物GLPG1690在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中的III期ISABELA試驗(yàn)也遭遇終止。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為，GLPG1690的獲利-風(fēng)險(xiǎn)狀況不再值得進(jìn)一步開發(fā)。同時(shí)，雙方也停止了關(guān)于GLPG1690的所有臨床試驗(yàn)，包括在彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥中的IIa期NOVESA研究的長(zhǎng)期拓展。這也被看作可能是出現(xiàn)了“安全性問題”。

雙方的另一款候選藥物SIK2/3抑制劑GLPG3970在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/潰瘍性結(jié)腸炎領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)的失敗更是被列入Fiercebiotech發(fā)布的2021年十大臨床失敗案例榜單之中。雖然目前雙方的合作還在進(jìn)行中，但圍繞合作藥物的安全性隱患與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局變化帶來的壓力來看，兩家公司計(jì)劃的長(zhǎng)達(dá)10年的合作可能提前終止。

其實(shí)，因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)不佳、市場(chǎng)格局變化、安全性隱患等問題造成的合作終止并不少見。

僅2021年，羅氏、默沙東、GSK、強(qiáng)生等眾多MNC都因臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳而選擇終止了與各自項(xiàng)目合作方的交易。

羅氏與Atea終止關(guān)于口服新冠藥物AT-527的合作是過去一年間首付款金額最高的終止合作的交易，2020年10月22日，Atea與羅氏達(dá)成合作，授予羅氏在美國(guó)境外地區(qū)研究、開發(fā)和商業(yè)化AT-527的權(quán)益，同時(shí)獲得3.5億美元的預(yù)付款、未來的里程碑付款和專利使用費(fèi)。一年后的2021年11月17日，Atea宣布終止與羅氏聯(lián)合開發(fā)新冠口服藥物AT-527的項(xiàng)目，合作終止的原因可能與AT-527 II期臨床結(jié)果不佳相關(guān)。

GSK與默克關(guān)于結(jié)合抗PD-L1和TGF-β抑制的雙功能融合蛋白Bintrafusp alfa研發(fā)的失敗，也讓業(yè)界感到遺憾。Bintrafusp alfa過去優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)讓這一療法被宣傳為Keytruda未來強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但是Bintrafusp alfa在過去一年內(nèi)遭遇四項(xiàng)II/III期臨床研究失敗，讓GSK與默克不得不終止研發(fā)。這項(xiàng)首付款達(dá)3億歐元、總交易金額37億歐元的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合也就此作罷。Bintrafusp alfa研發(fā)項(xiàng)目的終止，更讓眾多“跟進(jìn)者”重新審視起PD-L1/TGF-β雙抗臨床研究的價(jià)值。

有數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球排名前十的跨國(guó)藥企中，60%~70%的產(chǎn)品都是通過對(duì)外合作進(jìn)入管線的。有國(guó)內(nèi)藥企負(fù)責(zé)人曾對(duì)E藥經(jīng)理人表示，雖然面臨巨大的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但尋找新的重磅藥物與業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的新動(dòng)力關(guān)乎著大藥企的生存與發(fā)展。授權(quán)合作作為當(dāng)前最為流行的創(chuàng)新模式，大藥廠通過“買買買”的授權(quán)交易能夠快速補(bǔ)充管線甚至掌握一些疾病領(lǐng)域、新靶點(diǎn)研究的先機(jī)。

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