人生永遠(yuǎn)無法預(yù)知，那些沒有成功、未遂人愿的嘗試造就了后來更多的可能性，那些曾經(jīng)的傷痛也都成為成長過程中命運(yùn)的安排。
——魏文勝
偶然看到一則新聞：2022年6月，專注于國際前沿環(huán)狀RNA技術(shù)開發(fā)新型疫苗及多個(gè)新型治療領(lǐng)域的圓因生物，宣布順利完成超過2.8億元人民幣A 輪融資?！爸荡艘咔榉磸?fù)之時(shí)，科學(xué)工作者肩負(fù)社會(huì)責(zé)任和使命，我們將加快推進(jìn)環(huán)狀RNA新冠疫苗的臨床應(yīng)用。”圓因生物科學(xué)創(chuàng)始人魏文勝表示。這個(gè)名字曾經(jīng)給我留下很深刻的印象。2020年6月采訪博雅輯因CEO魏東時(shí)，他曾講述北大同窗及摯友請(qǐng)他幫忙在美國找CEO的故事。他的那位摯友就是當(dāng)年博雅輯因的科學(xué)創(chuàng)始人魏文勝，而魏東本人則最終成為博雅輯因CEO。于是我請(qǐng)魏東先生幫忙約訪魏文勝教授，巧合的是，采訪時(shí)間定在時(shí)隔兩年后六月的同一天。這一次，北大教授魏文勝的身份是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。“兩年前，在采訪時(shí)魏東曾說，北大87級(jí)生物系的同學(xué)可能現(xiàn)在只有1/3還在做科研，而您是其中最成功的一個(gè)。您如何理解和定義成功？”我問。“魏東這么說顯然是恭維我。雖然我很希望自己有成就，但是我可不敢認(rèn)為自己很成功，實(shí)際上成功的定義因人而異。我在北大做教授，在學(xué)生面前好像是一個(gè)相對(duì)成功的老師；我兩次創(chuàng)業(yè)，第一家公司發(fā)展得還不錯(cuò)，現(xiàn)在有機(jī)會(huì)做第二家公司，看起來好像是一個(gè)相對(duì)成功的創(chuàng)業(yè)者。但是坦率地說，我做不到生活得自如自在，做不到很好地平衡工作與生活，我為家庭付出的時(shí)間太少，有時(shí)感覺自己很自私。從這個(gè)角度，我真不認(rèn)為自己是一個(gè)成功的人?！?/span>魏文勝：圓因生物科學(xué)創(chuàng)始人、博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人。斯坦福大學(xué)博士后，密歇根州立大學(xué)遺傳學(xué)博士，北京大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)學(xué)士。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，兼任北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）研究員，北京大學(xué)基因組編輯研究中心主任，科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計(jì)劃科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，中國藥品注冊(cè)審評(píng)專家咨詢委員會(huì)委員，中國遺傳學(xué)會(huì)基因組編輯分會(huì)副主任，已發(fā)表50余篇頂尖科研雜志文章。
魏文勝和魏東是北京大學(xué)1987級(jí)的本科同學(xué)，魏東的專業(yè)是遺傳學(xué)，魏文勝學(xué)習(xí)生物化學(xué)，但直到四年后離開北大時(shí)，魏文勝依然沒有找到感覺。“我上中學(xué)時(shí)讀過一篇報(bào)告文學(xué)，書中主人公的名字我至今記得，她叫徐攀，是北大物理系的學(xué)生，后來得白血病去世了。那篇報(bào)告文學(xué)講述了她短暫的一生，以及北大物理系的故事。我最喜歡的學(xué)科就是物理和數(shù)學(xué)，后來很長一段時(shí)間，北大物理系就成為我中學(xué)時(shí)代的目標(biāo)。”中學(xué)時(shí)期的魏文勝因?yàn)槌煽?jī)優(yōu)異，高考前有機(jī)會(huì)被保送大學(xué)。不過，高考那年北大正好有老師去他就讀的連云港市新海中學(xué)做招生宣傳，招生簡(jiǎn)章上“霞光萬丈”的未名湖，讓他認(rèn)定那就是自己要去的地方。為了更多了解北大的專業(yè)設(shè)置，魏文勝專門去請(qǐng)教了當(dāng)?shù)匾芽既氡贝蟮膸熜?，由此選擇了當(dāng)時(shí)最熱門的生物化學(xué)專業(yè)。“我在中學(xué)時(shí)期一直自視甚高，熱門專業(yè)就意味著難考，難考才是我應(yīng)該選擇的嘛，于是我就把自己熱愛的數(shù)學(xué)物理拋之腦后，選擇報(bào)考生物化學(xué)。當(dāng)時(shí)就是這么一個(gè)幼稚的想法。”1987年，魏文勝如愿考入北京大學(xué)生物系。事實(shí)也的確如此，生物化學(xué)專業(yè)集合了若干省市的高考狀元，錄取分?jǐn)?shù)在北大理科類別中也很高。“我沒有想到，進(jìn)入北大生物系的光環(huán)很快就消失了。我的同學(xué)都是從全國各地掐尖來的，我開始品嘗一個(gè)接一個(gè)的打擊。第一個(gè)打擊是英語，我雖然英語高考成績(jī)還不錯(cuò)，但從來沒練過聽力，聽力差的自然就被分到差班。在高考狀元云集的班里，我的考試成績(jī)也不再如愿，而課程需要記憶的東西很多，也不是我的興趣，幾乎體驗(yàn)不到像數(shù)學(xué)和物理那樣解出一道難題的暢快感和成就感?！?/span>北大四年，魏文勝的挫敗感非常強(qiáng)烈，但他骨子里又不肯輕易認(rèn)輸。學(xué)業(yè)上的打擊讓他把興趣這件事放在一邊，“再大的困難也要拿下來”成為他的學(xué)習(xí)動(dòng)力，甚至成為他后來職業(yè)生涯中一直遵循的價(jià)值觀。北大畢業(yè)后，魏文勝和魏東都在美國密歇根州立大學(xué)攻讀博士學(xué)位，魏東轉(zhuǎn)學(xué)微生物學(xué)，而魏文勝則轉(zhuǎn)學(xué)遺傳學(xué)。博士畢業(yè)后，他們又都到了舊金山灣區(qū)。此后，兩人的道路開始不同：魏文勝去斯坦福大學(xué)做博士后，師從基因工程技術(shù)奠基人之一Stanley N. Cohen教授, 主要研究腫瘤轉(zhuǎn)移和炭疽毒素感染機(jī)制。魏東則先后去了生物技術(shù)公司Chiron（后被諾華收購）及Applied Biosystems（應(yīng)用生物系統(tǒng)公司），再后來去賓夕法尼亞大學(xué)沃頓商學(xué)院就讀MBA。當(dāng)年，赴美讀博再轉(zhuǎn)行的人不是少數(shù)，魏文勝的北大同學(xué)獲得博士學(xué)位后轉(zhuǎn)行的比例也很高。一般而言，從事生命科學(xué)研究的人大部分轉(zhuǎn)向兩個(gè)方向：一類是轉(zhuǎn)讀MBA轉(zhuǎn)行做管理或者金融，另一類是轉(zhuǎn)學(xué)計(jì)算機(jī)做IT。其中做IT又分兩個(gè)方向：一類做生物信息，即從在實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)為處理數(shù)據(jù)，常被稱為“從濕變干”；另一類則是完全轉(zhuǎn)向IT。“我在北大同學(xué)里不是出類拔萃的，一直到申請(qǐng)出國也不是很順利。甚至在斯坦福做博士后，我對(duì)專業(yè)的認(rèn)可和成就感依然不到位。在美國轉(zhuǎn)行成功的往往是那些頭腦比較靈活、語言成績(jī)很好的同學(xué)，比如魏東。我也做過一段時(shí)間的轉(zhuǎn)行準(zhǔn)備，但后來還是沒有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)行到自己滿意的地方。人生永遠(yuǎn)無法預(yù)知，那些沒有成功、未遂人愿的嘗試造就了后來更多的可能性，那些曾經(jīng)的傷痛也都成為成長過程中命運(yùn)的安排，最終我就成了‘在一棵樹上吊死’的那個(gè)人?！?/span>▌“被老師發(fā)郵件罵了一頓，我下定決心回國”2006年，正在斯坦福做助理研究員的魏文勝因一次偶然的機(jī)會(huì)受邀去北大做學(xué)術(shù)報(bào)告，隨后參加了北大的招新面試，并得到了OFFER。當(dāng)時(shí)的魏文勝對(duì)前途有些茫然，是否回國也沒有清晰的規(guī)劃，再加上北大為新教職員工提供的待遇不高，魏文勝就沒有急著回國，而是在美國又待了一年。期間，有一個(gè)小插曲改變了魏文勝的想法。出國前他曾在北大朱玉賢教授的實(shí)驗(yàn)室做技術(shù)員待過一段時(shí)間，出國后與朱教授也保持著聯(lián)系。一天，他接到朱教授的電子郵件被“罵了一頓”，朱教授說自己當(dāng)年從康奈爾大學(xué)回國時(shí)待遇更差，他告誡魏文勝不要糾結(jié)于一時(shí)的待遇問題，最關(guān)鍵的是自己能做出什么成績(jī)。“接到朱老師的郵件后，我開始反問自己究竟更看重什么。在國內(nèi)，北大有頂尖的學(xué)術(shù)平臺(tái)，能夠在北大開始自己的下一段人生其實(shí)是很難得的機(jī)會(huì)。雖然回國的工資待遇不能令人滿意，但與國內(nèi)同行相比也不算太差，況且自己在物質(zhì)上并沒有那么多需求。雖然回國后就發(fā)現(xiàn)自己也需要買房子，而北京的房?jī)r(jià)又那么貴（笑）?！?/span>▌“回到北大，現(xiàn)實(shí)壓力讓我很快清醒”回國前，魏文勝覺得能在北大建立自己的實(shí)驗(yàn)室，至少是很有“面子”的一件事，就像當(dāng)年剛進(jìn)入北大校園時(shí)一樣。但他很快就意識(shí)到，那些“虛頭巴腦”的事根本不重要，因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)壓力已經(jīng)接踵而來。“我沒有管理實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)，一切都需要從零開始。我一邊教學(xué)，一邊招學(xué)生進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，還要盡可能快地出成績(jī)。這些壓力讓我很快清醒，在北大，我必須好好做人、好好做事?！?/span>魏文勝延續(xù)了在斯坦福的課題方向，主要研究病菌感染與宿主之間的相互關(guān)系。兩年后，他對(duì)基因編輯產(chǎn)生了濃厚的興趣。當(dāng)時(shí)，基因編輯技術(shù)還沒有建立，他只是單純地想實(shí)現(xiàn)在高等真核細(xì)胞里完成對(duì)基因的敲除。2009年初，魏文勝?zèng)Q定把研究方向轉(zhuǎn)向基因編輯。2009年10月，Science發(fā)表文章公布了基因編輯技術(shù)TALE（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物）。當(dāng)時(shí)，魏文勝實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)進(jìn)行了大半年有關(guān)基因編輯的調(diào)研和實(shí)驗(yàn)，于是很快深度參與到這項(xiàng)技術(shù)的后續(xù)研發(fā)。2012年，CRISPR基因編輯技術(shù)誕生。作為國內(nèi)最先參與者之一，2014年魏文勝實(shí)驗(yàn)室在Nature發(fā)表了基于CRISPR系統(tǒng)的基因高通量功能性篩選平臺(tái)的成果。之后，他的實(shí)驗(yàn)室在基因編輯技術(shù)的研究得以快速發(fā)展。2020年，CRISPR基因編輯技術(shù)的兩位發(fā)明者獲得諾貝爾獎(jiǎng)。那時(shí)經(jīng)常有外行說魏文勝好有眼光，很早就瞄準(zhǔn)基因編輯技術(shù)。魏文勝坦言，當(dāng)初選擇做基因編輯有點(diǎn)像賭博，因?yàn)樽龀傻目赡苄孕?，如果一直發(fā)不了有分量的文章，像他這種剛回國的人可能要面臨走人的尷尬境地。事實(shí)上，回到北大的最初幾年，魏文勝一篇文章都沒有發(fā)表。他還要不斷給學(xué)生打氣說在做一件非常有意義的事，只是暫時(shí)遇到一些困難。“那時(shí)感覺就像在刀尖上起舞，明知成功的可能性很小，我為什么還要堅(jiān)持做困難的課題？原因與我的個(gè)性有關(guān)。一方面我對(duì)感興趣的東西有深入探索的沖動(dòng)，認(rèn)準(zhǔn)的事情就要去做，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并不在意，比較‘虎’；另一方面也反映了我的‘不智’，因?yàn)槁斆魅藭?huì)預(yù)判可能的風(fēng)險(xiǎn)然后做出聰明的選擇，而我不屬于最聰明的那類人?！?/span>▌“如果不創(chuàng)業(yè)，我會(huì)后悔”隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外都涌現(xiàn)出很多基因編輯相關(guān)的公司。在國家倡導(dǎo)科技轉(zhuǎn)化的大背景下，北大也希望魏文勝能做一些嘗試。那段時(shí)間，魏文勝糾結(jié)于自己是否適合創(chuàng)業(yè)。一方面，實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目正處在非常較勁的階段，他怎能不全力以赴？怎么可能再有余力去創(chuàng)業(yè)？另一方面，他又有點(diǎn)放不下，如果現(xiàn)在不去嘗試創(chuàng)業(yè)，三年五載后會(huì)不會(huì)后悔？“我不會(huì)因?yàn)槔щy或者辛苦而放棄一件事，是否有意義和價(jià)值才是我的考量。這樣一想，答案似乎也呼之欲出了。盡管我知道創(chuàng)業(yè)成功的概率很小，就像當(dāng)初決定做基因編輯一樣，但是如果不去嘗試，我覺得自己一定會(huì)后悔。”2015年，魏文勝創(chuàng)立博雅輯因。當(dāng)時(shí)北大對(duì)于教師創(chuàng)業(yè)的支持還沒有形成清晰的政策，但魏文勝對(duì)此并沒有太多顧慮。“技術(shù)只有被應(yīng)用才能體現(xiàn)價(jià)值。我們有太多的技術(shù)專利無法落地，還不得不為專利支付維護(hù)費(fèi)。技術(shù)的時(shí)效性很強(qiáng)，如果不及時(shí)應(yīng)用錯(cuò)過窗口期，專利技術(shù)將會(huì)變得毫無價(jià)值。我不想拘泥于常規(guī)的局限，因?yàn)橹挥凶龀刹耪嬲幸饬x?！?/span>2017年，國家層面出臺(tái)了很多鼓勵(lì)技術(shù)轉(zhuǎn)化的政策性文件，為創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)提供了有力的支持。北大也在不斷完善自己的技術(shù)轉(zhuǎn)化政策，鼓勵(lì)和支持教師將技術(shù)創(chuàng)新的價(jià)值最大化。博雅輯因創(chuàng)立的兩年間，確立了把技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床治療手段的目標(biāo)，同時(shí)嘗試發(fā)展CRO的運(yùn)營模式。2017年，博雅輯因入選Nature Biotechnology十個(gè)被資本看好的技術(shù)密集型初創(chuàng)公司，是當(dāng)年唯一入選的亞洲公司。2019年，魏文勝入選“北京市留學(xué)人員創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。博雅輯因負(fù)責(zé)運(yùn)營管理的是另外兩位聯(lián)合創(chuàng)始人，但大家都缺少把技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床治療產(chǎn)品的運(yùn)營經(jīng)驗(yàn)。作為博雅輯因的科學(xué)創(chuàng)始人，魏文勝不得不承擔(dān)起融資、管理等角色。“第一次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷過的困難太多了，真正運(yùn)行一個(gè)公司，從確立戰(zhàn)略方向到招人、再到融資，方方面面都是挑戰(zhàn)，所以我一直希望能夠找到合適的CEO?！?/span>為博雅輯因的運(yùn)營找到合適的帶頭人，成了魏文勝面臨的最緊迫的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，越是初創(chuàng)階段的公司越需要有經(jīng)驗(yàn)的人引領(lǐng)，但是這樣的公司越在早期階段越不容易吸引到資深的人才，這幾乎是一個(gè)無法調(diào)和的矛盾。從沃頓商學(xué)院畢業(yè)后，魏東轉(zhuǎn)行加入德勤咨詢（Deloitte Consulting）從事戰(zhàn)略研究。三年后，魏東重新回到產(chǎn)業(yè)界，加入BioMarin，負(fù)責(zé)不同疾病領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目管理。再后來，他又先后加入Elan Pharmaceutical（后被Perrigo收購）和強(qiáng)生，從事阿爾茲海默癥的研發(fā)項(xiàng)目管理工作。博雅輯因是剛剛創(chuàng)立兩年的“小蘿卜頭”，彼時(shí)的魏東正在美國大公司里施展拳腳。盡管說服魏東加入博雅輯因的可能性不大，魏文勝還是決定試一試。“我就直接給魏東打了電話，問他能否加入博雅輯因。他回答得很痛快，直接說不可能，我只好讓他幫忙在美國尋找合適的人選。但我也沒有放棄，經(jīng)常給他打電話描繪博雅輯因的宏偉藍(lán)圖，向他吹牛?！?/span>魏東曾說“基因編輯”這個(gè)詞在當(dāng)年北大同學(xué)群里一直是個(gè)神奇的存在，雖然大家對(duì)魏文勝的科研精神和創(chuàng)新性都很佩服，但一直都不太清楚“基因編輯”究竟是干什么的。為了幫助魏文勝找CEO，魏東詳細(xì)了解并研究了基因編輯的發(fā)展歷程及博雅輯因可能的發(fā)展方向。基因編輯技術(shù)的前沿性和博雅輯因的技術(shù)轉(zhuǎn)化潛力讓魏東既驚訝又興奮，基因編輯和細(xì)胞療法加在一起代表了一種全新的方向，而當(dāng)時(shí)博雅輯因的發(fā)展方向已基本成型。如果他加入博雅輯因，就可以加速這一創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展。2018年7月，魏東決定接受魏文勝的邀請(qǐng)，回國加入博雅輯因。“我在博雅輯因的戰(zhàn)略方向上一直很猶豫，一方面我希望博雅輯因能專注于臨床應(yīng)用的探索，另一方面，作為初創(chuàng)公司又放不下能夠立竿見影有所收益的CRO服務(wù)業(yè)務(wù)。魏東來了以后快刀斬亂麻，明確了博雅輯因聚焦于以基因編輯技術(shù)為中心的四大平臺(tái)發(fā)展方向。”博雅輯因的四大治療平臺(tái)包括體外基因編輯治療平臺(tái)造血干細(xì)胞平臺(tái)、通用型CAR-T平臺(tái)，基于RNA堿基編輯的體內(nèi)基因編輯治療平臺(tái)，及致力于創(chuàng)新靶向療法研發(fā)的高通量基因組編輯篩選平臺(tái)。產(chǎn)品管線則自然分布于這四個(gè)平臺(tái)上。魏東加入后，博雅輯因在不足兩年的時(shí)間里融資2.5億人民幣。在隨后的一年中，博雅輯因建立起GMP生產(chǎn)質(zhì)控、臨床前研究、臨床和注冊(cè)等核心團(tuán)隊(duì)；公司的管理層也從以前單一型的團(tuán)隊(duì)管理進(jìn)入跨部門的團(tuán)隊(duì)管理，同時(shí)進(jìn)入跨公司的項(xiàng)目合作層面。魏東憑借多年的管理經(jīng)驗(yàn)把博雅輯因帶上了快速發(fā)展的軌道。魏文勝也因此能把更多時(shí)間和精力投入到科研中，在技術(shù)層面發(fā)揮更大的推動(dòng)作用。2021年1月，博雅輯因針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首個(gè)獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的基因編輯造血干細(xì)胞在研產(chǎn)品。從2021年下半年開始，博雅輯因陸續(xù)與威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、北京協(xié)和醫(yī)院、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室、Arbor Biotechnologies、星奕昂生物、波士頓兒童醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等國內(nèi)外頂尖機(jī)構(gòu)和企業(yè)達(dá)成合作或授權(quán)，推進(jìn)基因編輯療法的開發(fā)。2018年8月至今，博雅輯因已累計(jì)融資超過11億元人民幣，投資者包括自A輪起領(lǐng)投的IDG資本、禮來亞洲基金、松禾資本、三正健康投資、正心谷資本，其他投資者有華蓋資本、ETP致和康道投資、嘉道谷投資、紅杉資本中國基金、雅惠投資、昆侖資本、海松資本、博遠(yuǎn)資本、夏爾巴投資等等。2022年3月，博雅輯因創(chuàng)立7年之際，捐資設(shè)立北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博雅輯因發(fā)展基金，支持北大生命科學(xué)學(xué)院開展各項(xiàng)技術(shù)交流活動(dòng)，推動(dòng)科技成果轉(zhuǎn)化，培養(yǎng)多方位人才。作為發(fā)端于北大生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的科創(chuàng)企業(yè)創(chuàng)始人，魏文勝說希望用技術(shù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的價(jià)值反哺和回報(bào)母校。“生命科學(xué)本來就是非常接地氣的科學(xué)，如果你有一項(xiàng)技術(shù)能夠治病救人，那種感覺與在象牙塔里發(fā)表幾篇文章是完全不一樣的。從科研角度，我們前面永遠(yuǎn)是無人區(qū)，所以必須突破規(guī)則。現(xiàn)在我已經(jīng)習(xí)慣于去做沒人做過的東西、去走沒人走過的路，只要我認(rèn)為那是正確的方向。”真正讓魏文勝找到“感覺”的是回國建立自己的實(shí)驗(yàn)室以后，他終于在做科研的過程中找到了當(dāng)年“解出難題”的暢快感。2019 年，魏文勝實(shí)驗(yàn)室在Nature Biotechnology 上發(fā)表論文，首次報(bào)道了新型 RNA 編輯技術(shù) LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA）。與以 CRISPR 為基礎(chǔ)的 DNA 或 RNA 編輯技術(shù)不同，LEAPER僅需要在細(xì)胞中表達(dá)特殊設(shè)計(jì)的 arRNA（ADAR-recruiting RNA）即可招募細(xì)胞中內(nèi)源脫氨酶 ADAR 將特定的腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì) RNA 的高效、精準(zhǔn)編輯。由于無需引入外源編輯酶或效應(yīng)蛋白，LEAPER從根源上避免了由此引起的遞送及相關(guān)免疫原性等問題，LEAPER作為一種RNA編輯工具，也不會(huì)引起基因組序列改變，因而在安全性方面具有優(yōu)勢(shì)。LEAPER的局限性在于由于它利用的是內(nèi)源編輯酶，其編輯效率會(huì)受限；具有一定長度的 arRNA 可能使目標(biāo)編輯位點(diǎn)鄰近的堿基發(fā)生脫靶編輯。魏文勝實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，通過優(yōu)化表達(dá)載體中的啟動(dòng)子增強(qiáng) arRNA 表達(dá)可以顯著提升 LEAPER 系統(tǒng)的編輯效率，這表明 arRNA 在細(xì)胞中的豐度對(duì)于編輯效率至關(guān)重要，然而，線性 arRNA 在細(xì)胞內(nèi)容易被降解的特點(diǎn)成為了制約因素。為了解決這一難題，實(shí)驗(yàn)室通過設(shè)計(jì)并運(yùn)用可招募 ADAR 的環(huán)形 RNA（circular ARAR-recruiting RNA，circ-arRNA）提升編輯效率，LEAPER技術(shù)由此進(jìn)入2.0時(shí)代。2022年2 月，魏文勝實(shí)驗(yàn)室再度在Nature Biotechnology發(fā)表題為 “Engineered circular ADAR-recruiting RNAs increase the efficiency and fidelity of RNA editing in vitro and in vivo” 的研究論文，報(bào)道了 LEAPER的升級(jí)版本LEAPER 2.0。“LEAPER 2.0 版本經(jīng)過多重設(shè)計(jì)改造，在體外和體內(nèi)均大幅提升了編輯效率，同時(shí)降低了脫靶效應(yīng)。LEAPER在科學(xué)研究、疾病治療等方面都有優(yōu)勢(shì)和潛能，我們致力于不斷提升其效率和精準(zhǔn)性，從而不斷拓展其在療法開發(fā)和基礎(chǔ)研究方面的應(yīng)用潛力?！?/span>值得注意的是，LEAPER完全擺脫了對(duì)CRISPR基因編輯系統(tǒng)的依賴，是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)，具有原始創(chuàng)新的重要意義。“做科研比以前純粹解題更有挑戰(zhàn)性。首先你要想到一個(gè)具有價(jià)值的問題，然后要有技術(shù)能力去解決它；自己解決了還不算，還要被領(lǐng)域內(nèi)的專家認(rèn)可。這才是解決難題好玩兒的地方，也正因?yàn)殡y，才能激發(fā)出我們的興趣，才能讓人在成功解決后獲得滿足感和成就感。我想要的也就是這種感覺?！?/span>▌“第一次創(chuàng)業(yè)讓第二次創(chuàng)業(yè)少走一些彎路”2020年新冠疫情初起時(shí)，魏文勝的學(xué)生建議在實(shí)驗(yàn)室嘗試用環(huán)狀RNA表達(dá)蛋白做疫苗。魏文勝當(dāng)時(shí)的第一反應(yīng)是“不要做這么低級(jí)的事情”，因?yàn)樗X得做疫苗的技術(shù)含量不高。經(jīng)反復(fù)討論后，他還是采納了學(xué)生的建議，決定嘗試。那時(shí)BioNTech、Moderna的mRNA疫苗還沒有出現(xiàn)，而新冠疫情已經(jīng)在全球蔓延開來。環(huán)狀RNA由于其共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)可以保護(hù)其免受外切酶介導(dǎo)的降解，相比于線性mRNA具有更高的穩(wěn)定性。2021年3月，魏文勝團(tuán)隊(duì)在bioRxiv上發(fā)表題為“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants（抗SARS-CoV-2和新變種的環(huán)狀RNA疫苗）”的預(yù)印本論文，報(bào)道了編碼新冠病毒刺突蛋白三聚體受體結(jié)合域（RBD）的環(huán)狀RNA疫苗（circRNARBD）可以通過體外轉(zhuǎn)錄快速生成，且不需要核苷酸修飾，具有高度穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊(duì)還通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝的circRNARBD疫苗成功誘導(dǎo)了強(qiáng)有力的持續(xù)中和抗體，且該疫苗具有較強(qiáng)的熱穩(wěn)定性。更重要的是，編碼RBD變體 （K417N-E484K-501Y）的環(huán)狀RNA疫苗成功在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生有效中和Beta變異株的抗體，揭示了環(huán)狀RNA疫苗在抗擊新冠變種病毒上具有良好的應(yīng)用前景。2021年4月，魏文勝創(chuàng)立圓因生物，致力于利用環(huán)狀RNA技術(shù)開發(fā)疫苗及新型治療方法，以解決臨床上未被滿足的疾病需求。11月，圓因生物宣布完成超億元 Pre-A 輪融資。2022年3月，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了魏文勝課題組題為“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants”的研究論文,首次報(bào)道了環(huán)狀RNA疫苗技術(shù)平臺(tái)以及據(jù)此開發(fā)的針對(duì)新冠病毒及其一系列變異株的環(huán)狀RNA疫苗，能夠有力對(duì)抗德爾塔、奧密克戎等多種新型冠狀病毒變種。圓因生物的創(chuàng)立，成為魏文勝團(tuán)隊(duì)順利將環(huán)狀 RNA 技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的一個(gè)重要標(biāo)志。“第一次創(chuàng)業(yè)給我?guī)砗芏嘟?jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，現(xiàn)在博雅輯因已經(jīng)走上正軌，各類人才齊聚，在圓因生物的最初階段給與了很大支持，讓圓因生物在初創(chuàng)期少走一些彎路。當(dāng)然，兩家公司是各自獨(dú)立的，我在其中的角色也一樣，作為創(chuàng)始人和科學(xué)顧問來出謀劃策。兩家公司處在不同的發(fā)展階段，我需要做的事情也有所不同。我很幸運(yùn)，還可以全身心投入到我感興趣的研究領(lǐng)域。”寧靜：新冠疫情暴發(fā)以來，mRNA疫苗進(jìn)入大眾視野，并已經(jīng)在全球多個(gè)國家接種應(yīng)用。環(huán)狀RNA疫苗作為后起之秀，相比于mRNA疫苗有哪些優(yōu)勢(shì)？魏文勝：mRNA疫苗從設(shè)計(jì)抗原序列開始算起，僅需幾周時(shí)間就可以制備出臨床規(guī)模的疫苗；而且mRNA的生產(chǎn)是無細(xì)胞的，只需在體外使用容易獲得的材料來進(jìn)行生產(chǎn)。所以，與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗在安全性、有效性和生產(chǎn)方面均表現(xiàn)出無可比擬的優(yōu)勢(shì)。但這種由線性mRNA制備的疫苗仍存在一定的缺陷：首先，線性mRNA分子的穩(wěn)定性較差，容易在高溫或有核酸酶的存在下降解，這也導(dǎo)致mRNA疫苗成品的運(yùn)輸和儲(chǔ)藏成本較高（通常要保存在-20°C或-70°C條件下）。其次，盡管自我復(fù)制型的mRNA疫苗可以大幅提高抗原產(chǎn)量和免疫持久度，但較大的分子量會(huì)導(dǎo)致mRNA不夠穩(wěn)定且生產(chǎn)難度增加。體外環(huán)化RNA技術(shù)為mRNA疫苗的開發(fā)提供了一種既能穩(wěn)定存在又能有效誘導(dǎo)免疫原產(chǎn)生的替代性手段。因?yàn)榄h(huán)狀RNA的共價(jià)閉合環(huán)結(jié)構(gòu)可以保護(hù)它免受外切酶介導(dǎo)的降解，因而具有更高的穩(wěn)定性，可以作為一種全新的疫苗和治療平臺(tái)來開發(fā)。通過體外高效制備高純度環(huán)狀RNA的技術(shù)平臺(tái)，我們實(shí)驗(yàn)室針對(duì)新型冠狀病毒及其變異株，設(shè)計(jì)了編碼新冠病毒不同變異株刺突蛋白（Spike）受體結(jié)構(gòu)區(qū)域（RBD）的環(huán)狀RNA疫苗。我們把針對(duì)德爾塔變異株設(shè)計(jì)的的環(huán)狀RNA疫苗注射到動(dòng)物體內(nèi)（小鼠和猴子），能產(chǎn)生較高水平的針對(duì)不同變異株的中和抗體活性，也能產(chǎn)生很強(qiáng)的T細(xì)胞免疫。除疫苗以外，體外環(huán)化RNA技術(shù)還可以廣泛開發(fā)應(yīng)用于罕見病、慢性病、癌癥及其它疾病領(lǐng)域的預(yù)防或治療。寧靜：環(huán)狀RNA技術(shù)在國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀如何？基于該技術(shù)的疫苗又有哪些進(jìn)展？魏文勝：據(jù)我所知，美國有兩家公司在做環(huán)狀RNA技術(shù)。Orna Therapeutics創(chuàng)立于2019年，專注于開發(fā)原位CAR-T療法，即利用環(huán)狀RNA技術(shù)能夠?qū)⑶逗峡乖荏w(CARs)直接遞送到患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞中。環(huán)狀RNA可以給病人較小的劑量就能獲得預(yù)期的治療效果，也可以應(yīng)用于需要高蛋白質(zhì)水平的疾病治療領(lǐng)域，而這些領(lǐng)域是基于線性RNA的治療不能達(dá)到的。目前這家公司已累計(jì)融資約1億美元。另一家公司LarondeOrna Therapeutics創(chuàng)立于2017年，計(jì)劃在未來十年內(nèi)創(chuàng)造出100種環(huán)狀RNA藥物。2021年這家公司融資約5億美元，由FP（Flagship Pioneering）領(lǐng)投，F(xiàn)P是mRNA領(lǐng)軍企業(yè)Moderna的天使投資公司之一。圓因生物的環(huán)形RNA疫苗已經(jīng)在臨床前申報(bào)階段，獲批后將可以開展臨床試驗(yàn)證明其在人體的安全性及有效性。一個(gè)新技術(shù)能在這樣一種特殊的場(chǎng)合得到驗(yàn)證，契機(jī)非常重要。另一方面，雖然理論上環(huán)形RNA疫苗有很多優(yōu)點(diǎn)，但不同技術(shù)路徑還不能簡(jiǎn)單地說哪一個(gè)更優(yōu)，所有結(jié)論都需要數(shù)據(jù)說話。寧靜：您對(duì)圓因生物的未來有怎樣的預(yù)期？魏文勝：我對(duì)圓因生物期待很大，因?yàn)樗且粋€(gè)平臺(tái)型技術(shù)公司，它的發(fā)展就不僅僅局限于某個(gè)藥物或產(chǎn)品，我期待這棵樹上能開出不同的花。美國的mRNA疫苗研究已經(jīng)做了很多年，如果沒有之前的投入，就不會(huì)在這次疫情中及時(shí)頂上來。從戰(zhàn)略儲(chǔ)備的角度，一個(gè)新技術(shù)要得以發(fā)展就需要得到各方支持，未來面對(duì)突發(fā)疫情時(shí)才可能成為更有力的武器。在環(huán)狀RNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化方面，目前我們至少和國外最前沿的企業(yè)是齊頭并進(jìn)的。我們都希望新冠疫情趕快結(jié)束，但是誰也不知道下一場(chǎng)疫情何時(shí)、何地、以什么方式來臨。所以，我們國家一定要有自己的核心技術(shù)，要有能力做出更有效的疫苗。寧靜：未來技術(shù)的創(chuàng)新有賴于更年輕的一代，作為30年前考入北大的佼佼者，回顧自己的求學(xué)及職業(yè)經(jīng)歷，您想對(duì)正在求學(xué)的年輕人說些什么？魏文勝：高考前，我曾是一個(gè)驕傲的中學(xué)生。從在北大四年的求學(xué)到出國留學(xué)，從在斯坦福做博士后到?jīng)Q定回國自立門戶，從建立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室到選擇創(chuàng)業(yè)，我的經(jīng)歷里充斥著各種不順和失敗。從某種角度看，我一直在接受挫折教育，可見失敗也并不可怕。有時(shí)候我也會(huì)想：一路順風(fēng)順?biāo)娜松鸵欢ǜ脝幔繒?huì)不會(huì)容易過上安逸卻相對(duì)平庸的人生？無論在哪里求學(xué)也只是漫長人生的一個(gè)節(jié)點(diǎn)，真正能站上事業(yè)巔峰的成功不一定是靠世俗意義上每一階段的成功堆積而成的。回頭看，經(jīng)歷過這么多，我現(xiàn)在依然更愿意選擇需要助跑起跳才摸得著的東西。參考資料：
《博雅輯因CEO魏東：不做追隨者》，寧靜訪談錄，2020-6-24
《基于環(huán)狀RNA的疫苗，魏文勝教授創(chuàng)立的圓因生物完成超億元Pre-A輪融資》，生物世界，2021 12/02
《博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人魏文勝實(shí)驗(yàn)室在Nature Biotechnology上發(fā)布RNA編輯技術(shù)LEAPER? 2.0版本》，醫(yī)藥魔方，2022-02-11
- 《北大團(tuán)隊(duì)升級(jí)RNA編輯技術(shù)：安全效率大幅提升，離臨床更近一步》，澎湃新聞，2022-02-14
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