NK細胞屬于人體抵抗癌細胞、外敵入侵的第一道防線，不同于T細胞、B細胞，它無需預先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞。除了殺傷速度快且范圍廣泛，相比于炙手可熱的CAR-T療法，NK細胞療法還擁有安全性好、成本低等諸多優(yōu)點。
近兩年來NK細胞療法發(fā)展迅速，有較多公司在開發(fā)CAR-NK，另有一些是開發(fā)單純的NK細胞，此外也有貝斯昂科等公司開發(fā)了特色的super-NK細胞。CAR-NK的設計類似于CAR-T，將CAR裝載在NK細胞上，相當于增加了一個導航裝置，大大提高了其針對腫瘤抗原靶向性；Super-NK類主要是在NK細胞上下功夫，經過基因工程處理后的NK細胞在功能性上明顯增強，對血液瘤和實體瘤具有顯著的殺傷能力；iPSC-CAR-NK則是CAR-NK的升級版，iPSC細胞所具備的無限增殖能力，可提供大量細胞來源。目前，已有多種類型的NK細胞療法進入臨床開發(fā)，用于治療多種實體瘤、血液瘤，給許多腫瘤患者帶來了希望。隨著CAR-T細胞療法的商業(yè)化上市以及市場規(guī)模逐步放大。NK細胞療法作為細胞療法的一個分支，也凝聚了越來越高的熱度，諸多公司和投資機構進入這一賽道。海外有多家布局NK細胞療法的公司登陸納斯達克，如Nkarta Therapeutic、Fate Therapeutics、Century Therapeutics、Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics。國內也有越來越多的NK細胞療法異軍突起，如優(yōu)凱瑞、呈諾醫(yī)學、重慶精準生物、阿思科力、科倫博泰、英百瑞、博生吉等。從投資數據的角度來看，NK細胞療法領域熱度不斷攀升。醫(yī)藥魔方發(fā)布的“2021全球細胞療法投融資年度報告”顯示，NK細胞療法賽道2021年全球融資總額超14億美元，在T細胞療法（超73億美元）和干細胞療法（超25億美元）后位列第三。此外，該領域也受到12家制藥巨頭的青睞，涌現(xiàn)大額合作，如2021年1月28日， 默沙東與Artiva Biotherapeutics超18億美元的全球獨家合作和許可協(xié)議；2021年6月17日，吉利德旗下的Kite Pharma與Shoreline Biosciences達成總額超23億美元的合作 。不過NK細胞療法賽道近兩年的投融資熱度在地域和時間上出現(xiàn)了明顯差異和變化。2021年的NK細胞療法投融資（包括IPO）在國外的熱度更高，有Caribou Biosciences、HCW Biologics、Celularity、ImmunityBio這4家公司IPO上市。另外，Acepodia、Century Therapeutics、GAIA BioMedicine、Wugen、Artiva Biotherapeutics、Senti Bio等幾家公司完成了C輪/B輪融資。而國內的再凌生物（種子輪）、星奕昂（天使輪）、貝斯生物（天使輪）、啟函生物（A++輪）等還處于早期融資階段。從數字上看，2021年NK細胞療法相關投融資事件中，國內公司占比為23%（5/22）。但是進入2022年之后，國內NK細胞療法的投融資熱度顯著上升，投融資事件全球占比已經達到67%（10/15）。
NK細胞療法國內外投融資事件數量
國內NK細胞療法賽道在2022年出現(xiàn)了很多“新身影”，如恩凱賽藥（A輪）、景達生物（分別于1月、6月完成天使輪和Pre-A輪）、河絡新圖（天使輪）、昕傳生物和濟因生物（種子輪）等。
2022年NK細胞療法領域國內最新投融資概況
值得一提的是，用ADC思路開發(fā)細胞免疫療法的英百瑞在2022上半年NK細胞療法領域融資金額以2.3億元位列第一。融資所得將主要用于推動該公司獨有的非基因修飾的CAR-raNK?和tiNK?細胞療法的開發(fā)，推動公司領先的現(xiàn)貨型CAR-raNK?細胞療法候選藥物IBR733和IBR854管線進入臨床，加速公司多個tiNK?和NK Cell Engager細胞療法候選藥物的IND-enabling研究。
特色技術平臺CAR-raNK?核心構造是將靶向腫瘤抗原的特異性抗體通過連接子（linker）與同種異體的NK細胞進行化學/共價偶聯(lián)。tiNK細胞療法可增強特定NK細胞在體內的存活時間和殺傷活性。
英百瑞創(chuàng)始人兼 CEO苗振偉提到，在CAR-raNK?、tiNK?兩大核心技術的加持下，目前英百瑞已經開發(fā)了 13 個產品，將陸續(xù)推至臨床。今年內，至少會有 2 款產品進入 IND 階段。對于順利完成A輪融資，他還表示：“英百瑞將繼續(xù)以患者為中心，以臨床價值為導向，致力于成為全球CAR-NK細胞治療領域的領導者?！?/span>
國外方面，2022年的NK細胞療法融資大多為 “老玩家”的進一步動作，鮮見新玩家的進入。例如Inceptor Bio已于去年6月14日完成種子輪融資；Senti Bio于去年1月6日完成1.05億美元B輪融資；Onk Therapeutics于2020年10月19日完成一輪800萬美元融資。此外，Cytovia Therapeutics和Senti Bio宣布IPO。
其中，由MIT合成生物學大牛盧冠達等人于2016年創(chuàng)辦的Senti Bio無疑是值得關注的。該公司在利用合成生物學設計“基因回路”以改善細胞和基因治療產品方面處于領先地位。Senti Bio旨在使用基因回路的邏輯門改造CAR-NK細胞，使其能夠分辨出腫瘤相關的抗原和健康細胞產生的抗原，最終達到保護健康細胞、精準有效殺滅癌細胞的目的。2021年1月6日，Senti Bio 宣布已完成拜耳飛躍計劃領投的1.05億美元B輪融資。此前，Senti Bio于2018年2月完成了5300萬美元A輪融資。A、B兩輪融資累計超1.5億美元。今年6月9日，Senti Bio宣布完成與Dynamics Special Purpose Corp的業(yè)務合并，并于同日登陸了納斯達克，預計可獲得共計1.403 億美元的資金。與此同時，兩條主要管線SENTI-202（利用 “或” 門和 “非” 門改造靶向治療急性髓性白血?。?/span> 和 SENTI-301（使用基因回路增強細胞功效治療肝細胞癌）預計將于2023年進行IND申請。除這兩條主要管線外，Senti Bio還有在研管線SENTI-401（利用“非”門改造的CAR-NK療法針對結直腸癌）。除了自身的在研管線，Senti Bio還與多家頭部企業(yè)展開了合作，將其基因電路技術應用于腫瘤學之外。包括與羅氏旗下Spark Therapeutics達成超6.45 億美元的合作協(xié)議，拜耳的全資子公司BlueRock Therapeutics也是其研發(fā)合作伙伴。總的來說，2022年，國內NK細胞療法賽道熱度上升，超越國外。但項目進展度方面仍是國外保持領先。據醫(yī)藥魔方NextPharma數據庫，目前尚未有NK細胞療法上市，進展最快的為SMT bio公司治療膽道癌的NK細胞療法產品SMT-NK，處于II/III期臨床階段。CAR-NK細胞療法進展最快的為NantKwest( ImmunityBio )治療胰腺癌、三陰性乳腺癌等實體瘤的PDL1.t-haNK，處于II期臨床階段。這一賽道正敞開懷抱歡迎玩家加入。通用化、量產化、實體瘤是細胞治療領域的三大突破目標，而NK細胞療法在這些方面都有較大的潛力，包括：1）不受T-reg細胞抑制，不會在實體瘤微環(huán)境中受到負調節(jié)，在實體瘤應用中具有優(yōu)勢；2）不會引起移植物抗宿主?。℅vHD），因不分泌炎癥因子（如IL1、 IL6） 一般不誘發(fā)細胞因子風暴（CRS），安全性較高，適合作為現(xiàn)貨型產品使用；3）在體內存活周期短， 不易產生長期的毒副作用；4）具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細胞脫粒、激活凋亡途徑和介導ADCC的功能。殺傷腫瘤細胞不受MHC識別的限制。這些優(yōu)點使得NK細胞療法相比CAR-T、TCR-T具有更廣闊的應用前景，也具有更好的工業(yè)化生產潛力。與此同時，NK細胞療法的開發(fā)也存在一些挑戰(zhàn)，包括：1）體外擴增困難。不論是什么來源的NK細胞，外周血、臍帶血或者是干細胞來源，擴增都是目前一個比較大的瓶頸；2）NK細胞更像百米短跑選手，殺傷速度快且范圍廣泛，但持續(xù)性不如T細胞；3）NK細胞的轉染效率有待提高。目前NK細胞治療產品通常都要利用基因工程改造，這就涉及到NK細胞的轉染。不論是用病毒轉染、電轉或者其他方式的轉染，對NK細胞來說都是一個難題。因為NK細胞是一種先天性免疫細胞，天然對外來的病毒或者質粒會有抵抗作用，甚至轉染進病毒的NK細胞也很容易被周圍其他NK細胞識別為變異細胞而清除……這些問題引發(fā)的對產能和治療次數的要求可能會降低NK細胞療法的成本優(yōu)勢和使用依從性。
優(yōu)點與缺點并存，希望與不安交織。盡管如此，困難無法阻止探索者的腳步。有專家表示NK細胞療法領域發(fā)展迅速，有點類似于6、7年前的CAR-T。相信隨著加入該賽道的玩家不斷增多，NK細胞療法未來可期。
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