由新冠病毒（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的COVID-19使世界遭受了百年一遇的公共衛(wèi)生危機(jī)，全球啟動(dòng)了三條路徑來(lái)阻斷新冠病毒傳播：非醫(yī)學(xué)公衛(wèi)防控措施、研發(fā)疫苗、尋找藥物。前兩條路徑已經(jīng)取得階段性成果，但尋找藥物之路卻布滿荊棘。從瑞德西韋到抗體藥，乃至于到小分子藥物出現(xiàn)，每一款藥物都攜帶著人類滿滿的希望，但隨著變體不斷出現(xiàn)，免疫逃逸使得藥物治療效果差強(qiáng)人意。在疫情初期，瘧疾治療藥物羥氯喹、抗菌藥物阿奇霉素以及多種并非針對(duì)新冠病毒的抗病毒藥物等率先出現(xiàn)在人們視野當(dāng)中，為COVID-19治療帶來(lái)希望。但隨后的研究證實(shí)這些藥物對(duì)新冠病毒的預(yù)防和治療并不能提供積極作用。隨后的小分子藥物讓COVID-19治療得到了真正意義上的進(jìn)步。雖然小分子藥物代謝較快，用于COVID-19治療有顯著效果，但遺憾的是，VOC的出現(xiàn)對(duì)小分子藥物的有效性提出了挑戰(zhàn)，尤其在Omicron出現(xiàn)后，一些小分子藥物的治療效果已經(jīng)很不明顯，甚至因此一些國(guó)家修改了適用范圍，即便是一些被寄予厚望的小分子藥物也未能幸免。本月最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上的一項(xiàng)研究表明，口服抗病毒藥物nirmatrelvir能夠顯著降低≥65歲COVID-19患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而在更年輕的人群（40-64歲）中沒有顯示這種益處。
S蛋白是病毒感染細(xì)胞和誘導(dǎo)中和抗體的重要結(jié)構(gòu)（來(lái)源：Cellular & Molecular Immunology）
單克隆抗體制品則是科研人員對(duì)抗SARS-CoV-2的另一條攻關(guān)路線，截止目前已有多款靶向S蛋白的中和抗體制品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中一些已經(jīng)獲得緊急使用授權(quán)（EUA）或被批準(zhǔn)上市。然而，由于VOC在進(jìn)化中不斷出現(xiàn)逃逸性突變，也使得許多獲得EUA和/或處于臨床開發(fā)晚期的中和抗體部分或幾乎失效。
但相比小分子藥物，中和抗體類藥物靶向性強(qiáng)、療效持久等特點(diǎn)非常突出；且相對(duì)血漿療法，中和抗體具有明顯的大規(guī)模生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)。因此，開發(fā)針對(duì)新型病毒變異株以及未來(lái)可能出現(xiàn)的病毒變異株更高效、更廣譜的藥物迫在眉睫，更理想的情況是能夠同時(shí)兼顧預(yù)防和治療。到底什么樣的藥物能在防治領(lǐng)域一針見底？眾多科學(xué)家把眼光投向了藥物的廣譜性，如果說(shuō)一年前廣譜還是一個(gè)未知數(shù)，那么現(xiàn)在，中國(guó)科學(xué)家們最新的發(fā)現(xiàn)或?qū)⒏淖冞@個(gè)認(rèn)知。新型中和抗體雞尾酒療法，高效廣譜持久、防治二合一
8月4日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）謝曉亮/曹云龍課題組聯(lián)合北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖俊宇課題組、北京地壇醫(yī)院金榮華等在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表的一篇最新論文帶來(lái)新冠中和抗體研發(fā)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，有望改變防治領(lǐng)域的兩種中和抗體進(jìn)入到人們視野當(dāng)中。
研究團(tuán)隊(duì)從接種三劑COVID-19疫苗的SARS康復(fù)者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了兩種分別被命名為“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”的中和抗體組合，其能夠有效識(shí)別中和包括Omicron變異株在內(nèi)的各類沙貝病毒（sarbecovirus），且結(jié)合位點(diǎn)皆位于病毒S蛋白R(shí)BD區(qū)域保守位點(diǎn)，與ACE2結(jié)合和糖基化兩個(gè)關(guān)鍵功能高度關(guān)聯(lián)。由于病毒不易在SA58/SA55的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變，使得SA58/SA55較難被逃逸，為COVID-19防治工作帶來(lái)了新的希望。
來(lái)源：bioRxiv
抗體是體液適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，是機(jī)體中和及破壞致病分子、病毒和細(xì)胞的武器之一。人類身體感染病毒后，會(huì)產(chǎn)生很多抗體，其中能精準(zhǔn)地阻斷病毒與人體細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而抑制病毒進(jìn)入人體細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和感染的抗體，即為“中和抗體”。中和抗體療法的基本原理是，從機(jī)體內(nèi)找到這些“特種兵”抗體，在體外“復(fù)制”出更多這種“特種兵”，再回輸給患者，發(fā)揮預(yù)防或治療作用。
在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家們首先提出了鑒定不容易被病毒突變逃逸且具有較強(qiáng)中和活性的抗體的“四大標(biāo)準(zhǔn)”：1）選擇對(duì)于現(xiàn)有突變株有效，且中和活性最高的抗體；2）盡量形成一個(gè)中和表位不重疊的抗體雞尾酒；3）選擇靶向沙貝病毒RBD上的保守位點(diǎn)的中和抗體，并且這些表位需要與病毒的關(guān)鍵功能相關(guān)；4）抗體靶向的RBD表位應(yīng)屬于SARS-CoV-2的罕見表位，從而避免出現(xiàn)免疫壓力篩選。不過(guò)，想要找到符合這四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的候選中和抗體并非易事。首先，需要建立一個(gè)相當(dāng)大的抗體庫(kù)。在該研究中，為了減少所需抗體庫(kù)的大小，研究者們選擇接種過(guò)COVID-19疫苗的SARS康復(fù)者作為抗體來(lái)源，因?yàn)樗麄兊挠洃汢細(xì)胞更可能編碼針對(duì)沙貝病毒保守表位的中和抗體。其次，需要一個(gè)高通量的方法來(lái)確定抗體庫(kù)中每個(gè)中和抗體的結(jié)合表位和抗體逃逸突變。此前，科學(xué)家們提出了一種基于深度突變掃描（DMS）的高通量無(wú)監(jiān)督表位繪制技術(shù)，該技術(shù)能夠比傳統(tǒng)的表位分類技術(shù)更高效地進(jìn)行表位分布和逃逸突變分析。研究者們將高通量單細(xì)胞VDJ測(cè)序（scVDJ-seq）技術(shù)或逆轉(zhuǎn)錄PCR （RT-PCR）相結(jié)合，建立一套高效的方法來(lái)分離大量的中和抗體，同時(shí)識(shí)別它們的結(jié)合表位。
鑒定廣譜的沙貝病毒中和抗體（來(lái)源：biorxiv）
借助這一創(chuàng)新方法，研究者從28名接種過(guò)三劑COVID-19疫苗的SARS康復(fù)者體內(nèi)采集了約13000個(gè)記憶B細(xì)胞，并在其中收集到2838個(gè)抗體序列，其中1413種（含有IgG1重鏈恒定區(qū)）進(jìn)行了體外表達(dá)，最終篩選出286個(gè)對(duì)沙貝病毒具有中和活性的抗體。通過(guò)詳細(xì)的表位分析、逃逸突變譜研究以及冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析，最終“SA58（BD55-5840）”和“SA55（BD55-5514）”被理性選擇為最終的非競(jìng)爭(zhēng)性中和抗體組合（雞尾酒），該組合表現(xiàn)出非凡的SARS-CoV-2中和廣度和效力。進(jìn)一步的研究顯示，SA55/SA58抗體組合能夠有效中和所有研究者構(gòu)建的SARS-CoV-2 Omicron變異株，表明其具有顯著的對(duì)逃逸突變的耐受性。為了評(píng)價(jià)SA55/SA58抗體組合針對(duì)SARS-CoV-2的體內(nèi)治療和預(yù)防作用，研究者采用傳染性SARS-CoV-2 Omicron BA.1毒株感染表達(dá)人類ACE2（hACE2）轉(zhuǎn)基因小鼠。預(yù)防組和治療組分別在感染前24小時(shí)和感染后2小時(shí)腹腔注射20 mg/kg的SA55/SA58抗體組合；為了測(cè)試不同抗體給藥途徑的穩(wěn)定性，額外一組預(yù)防組小鼠通過(guò)肌內(nèi)注射（IM）SA55/SA58抗體組合。對(duì)照組小鼠注射磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。每組5只小鼠，每天監(jiān)測(cè)并記錄各組小鼠的體重。所有小鼠在第3天被安樂死，取肺和氣管組織進(jìn)行病毒載量分析。
SA55/SA58對(duì)小鼠具有較強(qiáng)保護(hù)作用（來(lái)源：biorxiv）
研究結(jié)果顯示，與所有預(yù)防組和治療組相比，對(duì)照組小鼠的肺和氣管病毒RNA拷貝顯著更高。相比之下，除預(yù)防組(IM)的一只小鼠外，所有預(yù)防組和治療組的其它小鼠的肺部和氣管中均未檢測(cè)到病毒RNA。值得注意的是，唯一感染BA.1的小鼠只表現(xiàn)出輕癥，沒有導(dǎo)致明顯的體重變化。因此，總體來(lái)看，SA55/SA58抗體組合在體內(nèi)表現(xiàn)出較強(qiáng)的病毒清除和阻斷作用。同時(shí)該研究提到，通過(guò)對(duì)中和抗體的Fc區(qū)進(jìn)行改造，可以將抗體半衰期延長(zhǎng)至90天，改造后可能提供長(zhǎng)達(dá)半年的有效保護(hù)。總體來(lái)看，SA55/SA58中和抗體組合兼具高效、廣譜、抗逃逸及效果持久的特點(diǎn)，對(duì)目前Omicron的變種，包括BA.1、BA.2、BA.2.12.1和BA.4/BA.5都具有很強(qiáng)的中和活性；此外，在防治兩端，尤其是對(duì)一些特殊健康狀況人群而言，具有強(qiáng)大的應(yīng)用潛力，因此，是一款非常有價(jià)值的候選中和抗體藥物。新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，中國(guó)科學(xué)家不斷突破
事實(shí)上，自2020年初新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，中國(guó)科學(xué)家在病毒基因組測(cè)序、疫苗研發(fā)、病毒逃逸機(jī)制解析等方面不斷攻關(guān)，取得了大量全球領(lǐng)先的研究成果。這期間，也涌現(xiàn)出多個(gè)杰出的研究團(tuán)隊(duì)及合作組。
在SA55/SA58中和抗體組合研制之前，謝曉亮院士團(tuán)隊(duì)及其合作者從2020年初就決定開展新冠療法開發(fā)、機(jī)制解析、病毒逃逸等方面的研究，已經(jīng)在Cell、Nature、Cell Research 等頂級(jí)雜志上發(fā)表了多篇論文。其中，在中和抗體研發(fā)方面，早在2020年5月，謝曉亮院士團(tuán)隊(duì)及其合作者就率先在Cell雜志發(fā)表論文，創(chuàng)新性地利用高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)篩選中和抗體。
先前采用單細(xì)胞克隆放大的方法尋找中和抗體需要幾個(gè)月甚至數(shù)年時(shí)間，但近年來(lái)單細(xì)胞基因組技術(shù)飛速發(fā)展，包括謝曉亮院士發(fā)明的MALBAC及LIANTI等單細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)，大幅提高了單細(xì)胞分析的通量和精準(zhǔn)度，使快速尋找中和抗體成為可能，可以將尋找時(shí)間從年縮短到月，效率大幅提升。2021年8月，在一篇Cell Research論文中，研究合作組又報(bào)道了對(duì)Alpha、Beta、Kappa、Delta等突變株均展示pM級(jí)別活性的中和抗體組合。同年12月，科學(xué)家們?cè)贜ature雜志發(fā)表論文，揭示了Omicron逃逸RBD靶向中和抗體的機(jī)制。而今年6月，合作團(tuán)隊(duì)又在Nature雜志發(fā)表了世界首篇系統(tǒng)性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白結(jié)構(gòu)和體液免疫逃逸特性，揭示Omicron變異株“免疫原罪”分子機(jī)制的研究論文，并成功構(gòu)建出了新冠病毒RBD抗體結(jié)合表位、逃逸圖譜、中和活性的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)。此次在biorxiv上發(fā)表的新成果是中國(guó)科學(xué)家結(jié)合既往研究經(jīng)驗(yàn)在新冠中和抗體研發(fā)領(lǐng)域取得的又一項(xiàng)里程碑。SA55/SA58中和抗體雞尾酒療法顯示出的高效力、廣譜性、抗逃逸能力、長(zhǎng)期保護(hù)能力以及預(yù)防及治療“二合一”特性，有望為開發(fā)新冠“特效藥”、打贏新冠防疫戰(zhàn)帶來(lái)新機(jī)會(huì)。
攻克變異株逃逸難題，為終結(jié)新冠大流行打開新局面
除了杰出的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，在這場(chǎng)新冠疫情防控阻擊戰(zhàn)中，國(guó)內(nèi)也有多家公司脫穎而出，比如主導(dǎo)全球率先進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的COVID-19疫苗開發(fā)的中國(guó)科興。
從2020年初毫不猶豫地啟動(dòng)新冠疫苗研發(fā)，到2020年6月新冠病毒滅活疫苗克爾來(lái)福率先獲得國(guó)家批準(zhǔn)緊急使用，再到2021年2月克爾來(lái)福附條件上市，同年6月被納入WHO的緊急使用清單，中國(guó)科興在對(duì)抗新冠的“第一仗”中與包括巴西、土耳其、印尼在內(nèi)的多國(guó)研究團(tuán)隊(duì)一道，交出了獲得全球贊譽(yù)的成績(jī)單。隨著奧密克戎突變?cè)谌蚍秶鷥?nèi)傳播，中國(guó)科興也迅速采取行動(dòng)，在2021年12月獲取奧密克戎變異株樣本后，于2022年4月在中國(guó)香港啟動(dòng)臨床研究，積極推進(jìn)奧密克戎株新冠病毒疫苗的研制工作。而這次最新發(fā)現(xiàn)的SA55/SA58中和抗體組合已經(jīng)被研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)讓給中國(guó)科興，預(yù)計(jì)在2022年12月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交臨床申請(qǐng)。在疫苗研發(fā)領(lǐng)域深耕多年的中國(guó)科興，此次布局中和抗體雞尾酒療法，是其在新冠疫情依然變幻莫測(cè)的情況下在新冠防治方面邁出的“新步伐”。目前，疫苗、小分子藥物、中和抗體藥物分別在抗擊新冠疫情中扮演著不同的角色。中和抗體作為新冠防治的重要組成部分，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括一次注射提供長(zhǎng)久保護(hù)、彌補(bǔ)疫苗在免疫脆弱人群中使用時(shí)的不足，在疫苗禁忌癥的人群發(fā)揮關(guān)鍵預(yù)防作用等。新冠疫情暴發(fā)兩年多，病毒在全球肆虐的態(tài)勢(shì)仍未見消退，全球科學(xué)界及產(chǎn)業(yè)界的無(wú)數(shù)團(tuán)隊(duì)正在分秒必爭(zhēng)，力求突破。隨著SARS-CoV-2變異株給現(xiàn)有疫苗及藥物的效果帶來(lái)災(zāi)難性的影響，開發(fā)能夠使更廣泛的群體獲益、同時(shí)能夠?qū)ψ儺愔陱?qiáng)耐受的新型疫苗和藥物已成為新冠防治領(lǐng)域的關(guān)鍵“命題”。諸如SA55/SA58這樣的中和抗體組合如果能夠成功上市，不僅將極大彌補(bǔ)現(xiàn)有疫苗的預(yù)防缺口，同時(shí)也有望改變COVID-19的治療格局，可能會(huì)成為新冠領(lǐng)域下一類“重磅產(chǎn)品”。我們期待基于中國(guó)科興對(duì)新冠病毒的長(zhǎng)期認(rèn)知積累、豐富的國(guó)際化臨床研究合作經(jīng)驗(yàn)和資源，以及充足的資金和技術(shù)支持，這款全球領(lǐng)先的創(chuàng)新中和抗體雞尾酒療法能夠盡快成功走向臨床，攻克新冠變異株逃逸難題，為終結(jié)新冠大流行打開新的局面。相關(guān)論文：
[1] Yunlong Cao et al. Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents. biorxiv(2022).
[2] Yunlong Cao et al. Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells. Cell(2020).
[3] Shuo Du et al. Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants. Cell Research(2021).
[4] Yunlong Cao et al. Omicron escapes the majority of exi
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