諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)得主詹姆斯·托賓曾說(shuō)："不要把雞蛋放在同一個(gè)籃子里"。這樣做的意義在于萬(wàn)一籃子翻了，不至于所有的雞蛋都打碎。這種分散投資策略在新藥研發(fā)領(lǐng)域也是常態(tài)，企業(yè)大多不會(huì)只押注一個(gè)靶點(diǎn)或者只寄望于單個(gè)產(chǎn)品。比如阿斯利康在奧拉帕利之后，又將另外兩款PARP1抑制劑推進(jìn)至臨床階段，加科思在SHP2上布局的2款產(chǎn)品也同時(shí)推進(jìn)到了臨床階段。針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)有多款產(chǎn)品布局，究竟是資源浪費(fèi)還是另有謀略？不妨看一下強(qiáng)生給出的答案。BCMA雙抗和CAR T相繼撞線
8月24日，歐盟有條件批準(zhǔn)Tecvayli（teclistamab）用于既往接受過(guò)包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體等至少3種療法的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。Teclistamab由此成為全球首個(gè)獲批治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA/CD3雙抗。而在今年早些時(shí)候，強(qiáng)生BCMA CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽也在美歐獲批用于四線或以上治療接受過(guò)包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體療法的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。1年之內(nèi)，2款產(chǎn)品獲批，對(duì)于強(qiáng)生無(wú)疑是件喜事。不過(guò)，略令人疑惑的是，同一個(gè)腫瘤抗原又是相同的適應(yīng)癥，難道強(qiáng)生是要自己和自己battle嗎？當(dāng)2017年支付3.5億美元首付款與傳奇生物達(dá)成西達(dá)基奧侖賽合作開(kāi)發(fā)協(xié)議時(shí)，強(qiáng)生正在利用從Genmab公司獲得授權(quán)的DuoBody 技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)BCMA雙特異性抗體。布局兩款BCMA療法，彼時(shí)或許有保證成功率的考慮，如今隨著兩款產(chǎn)品相繼撞線，是否會(huì)上演“萁在釜下燃，豆在釜中泣”的兄弟悲情？競(jìng)爭(zhēng)和壁壘層層謀劃
在連續(xù)推出硼替佐米和達(dá)雷妥尤單抗這兩款成功的血液腫瘤產(chǎn)品之后，如何在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域規(guī)劃自己的產(chǎn)品迭代，應(yīng)該是強(qiáng)生一直思考的問(wèn)題，而BCMA被認(rèn)為是下一個(gè)具有重磅炸彈的潛力靶點(diǎn)。但是在BCMA這個(gè)靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)上，強(qiáng)生并不是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的玩家，甚至還只能算是個(gè)后來(lái)者。2021年，百時(shí)美施貴寶的Abecma（CAR-T）上市，首年便有1.6億美元的銷售，似有勢(shì)如破竹之勢(shì)。目前，同時(shí)擁有teclistamab（BCMA/CD3雙抗）和西達(dá)基奧侖賽（BCMA CAR-T）兩款新型療法的強(qiáng)生，謀的是保險(xiǎn)還是搶奪市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)？當(dāng)前，西達(dá)基奧侖賽與Abecma在美歐地區(qū)獲批了相同的適應(yīng)癥和治療線級(jí)（均為四線及末線治療選擇）。不過(guò)Abecma走得更快，8月10日又公布了作為2-4線療法的KarMMa-3研究積極結(jié)果。如果Abecma適應(yīng)癥前移，西達(dá)基奧侖賽無(wú)論是作為后線療法使用，還是同樣戰(zhàn)略前移，即使數(shù)據(jù)更優(yōu)但速度上還是處于更被動(dòng)的局面。不過(guò)，西達(dá)基奧侖賽對(duì)于強(qiáng)生來(lái)說(shuō)，更重要的是起到咬緊對(duì)手的作用，達(dá)到“人有我優(yōu)”的局面，其更大的箱底產(chǎn)品還是要靠雙抗產(chǎn)品teclistamab。首先，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽在歐盟獲批的線級(jí)與Abecma相同，三款藥物線級(jí)上都優(yōu)于GSK的Blenrep。因此，就目前的競(jìng)爭(zhēng)格局而言，多發(fā)性骨髓瘤患者在蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體治療失敗后，BCMA療法中可能會(huì)優(yōu)先選擇teclistamab，畢竟雙抗藥物無(wú)需等待，治療費(fèi)用預(yù)期也會(huì)低于CAR-T療法。另一方面，teclistamab臨床療效并不遜色，而且起效迅速。對(duì)于蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體三種療法難治的RRMM，teclistamab的ORR達(dá)到63%，而B(niǎo)lenrep的ORR只有32%；CAR-T療法中，Abecma的ORR為73%，西達(dá)基奧侖賽為97%（相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，非頭對(duì)頭研究）。CAR-T療法在生產(chǎn)成本、制作周期、產(chǎn)能上均有受限。有文章對(duì)BCMA CAR-T療法和teclistamab也進(jìn)行了評(píng)論：”CAR-T療法需要患者在專業(yè)護(hù)理中心等待至少4周以制備CAR-T細(xì)胞，這可能導(dǎo)致10-15%的患者脫落。相比而言，teclistamab是一種現(xiàn)貨性產(chǎn)品，而且治療大約1個(gè)月后就能實(shí)現(xiàn)骨髓瘤快速緩解” 。所以，無(wú)論患者追求療效還是可及性、順應(yīng)性，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽都在不同維度提供選擇。這樣的布局策略也讓強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤有了更多的殺器，來(lái)應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)。眼下謀的是競(jìng)爭(zhēng)，長(zhǎng)遠(yuǎn)看的是壁壘。醫(yī)藥魔方核心臨床數(shù)據(jù)顯示，teclistamab和西達(dá)基奧侖賽已經(jīng)布局了初治與鞏固或維持治療（一線）、二線及中位療法的臨床研究，加上已經(jīng)獲批的末線適應(yīng)癥，涵蓋了多發(fā)性骨髓瘤全線程治療資格。此外，一項(xiàng)2022年國(guó)際骨髓瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（IMS2022）暨展覽會(huì)上的單中心回顧性分析結(jié)果（Abstract OAB-051）顯示，即便接受了CAR-T療法，繼續(xù)挽救性接受其他BCMA CAR-T療法和BCMA雙抗，ORR也分別達(dá)到75%和60%。也就是說(shuō)，teclistamab和西達(dá)基奧侖也具有從CAR T療法吸收患者的潛力，甚至teclistamab和西達(dá)基奧侖的接替治療也并非沒(méi)有可能。更甚者，強(qiáng)生在BCMA靶點(diǎn)上還布局了一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗產(chǎn)品，專利近期剛剛公開(kāi)（WO2022175255）。如果說(shuō)三抗還很遙遠(yuǎn)，那么CD3/GPRC5D雙抗藥物talquetamab端倪已現(xiàn)。2022 EHA/ASCO會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示，talquetamab治療接受過(guò)BCMA靶向療法（含CAR T/ADC/bispecific antibody）的多發(fā)性骨髓瘤患者，ORR仍可達(dá)到72%。憑借talquetamab，強(qiáng)生或可繼續(xù)吸收teclistamab和西達(dá)基奧侖治療進(jìn)展的患者。所以，CD3/GPRC5D加上BCMA的三抗，還是值得期待的。看透了這一層，似乎明白了“左雙抗、右CAR T”不是手足相殘，而是要相得益彰、珠聯(lián)璧合。同時(shí)，強(qiáng)生也在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域繼續(xù)高筑墻、廣積糧，打造深厚的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。圍繞同一靶點(diǎn)的多個(gè)產(chǎn)品布局，難免會(huì)出現(xiàn)為了搶速度勉勉強(qiáng)強(qiáng)的將一個(gè)不成熟的產(chǎn)品推進(jìn)到臨床而浪費(fèi)資源的情況。不過(guò)對(duì)于多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)，一個(gè)靶點(diǎn)布局多個(gè)產(chǎn)品往往有更深層次的思考。比如，阿斯利康來(lái)的吉非替尼和奧希替尼實(shí)現(xiàn)了代系上傳承，AZD5305和AZD9574有著中樞活性的顯著差異。而對(duì)于強(qiáng)生來(lái)說(shuō)，BCMA靶點(diǎn)多產(chǎn)品布局是在深鑄自己在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。加上更早布局的硼替佐米和達(dá)雷妥尤單抗，也讓強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域有了不同代次的武器。不同種類的藥物能夠滿足患者順應(yīng)性和可及性的需求、不同治療線級(jí)藥物也會(huì)滿足不同病程患者的用藥需求、不同產(chǎn)品間的轉(zhuǎn)化更讓強(qiáng)生牢牢抓住患者的同時(shí)，又均攤了多個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)化費(fèi)用。相較于國(guó)內(nèi)企業(yè)競(jìng)相追逐熱門(mén)靶點(diǎn)，快速開(kāi)展follow的copy路線，強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤和BCMA靶點(diǎn)上表現(xiàn)出的戰(zhàn)略策略，也值得我們深思和借鑒。
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