▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道

2022年9月，業(yè)界知名企業(yè)家劉世高博士的新動(dòng)向正式在業(yè)界亮相。一家名為漢康生技（HanchorBio）的初創(chuàng)公司宣布完成約2000萬(wàn)美元的A輪融資，由中國(guó)生物制藥有限公司領(lǐng)投，越秀基金、清科集團(tuán)等機(jī)構(gòu)跟投，原股東Panacea Venture、元生創(chuàng)投持續(xù)加碼。漢康生技的創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官（CEO）正是劉世高博士。公開(kāi)資料顯示，該公司創(chuàng)立于2020年底，致力于開(kāi)發(fā)獨(dú)特構(gòu)型的創(chuàng)新生物制劑，希望譜寫腫瘤免疫療法的新篇章。

劉世高博士在生物制劑及藥物研發(fā)和生產(chǎn)方面有超過(guò)25年的經(jīng)驗(yàn)。他曾作為聯(lián)合創(chuàng)始人參與創(chuàng)立了復(fù)宏漢霖公司，并擔(dān)任CEO職位。過(guò)去多年，復(fù)宏漢霖在生物藥領(lǐng)域取得了卓越的研發(fā)成績(jī)，包括研發(fā)出中國(guó)首個(gè)按照新指導(dǎo)原則獲批的生物類似藥、中國(guó)首個(gè)在歐盟獲批的單抗生物類似藥等。時(shí)隔十年后的二次創(chuàng)業(yè)，劉世高博士希望實(shí)現(xiàn)哪些新的目標(biāo)？他將如何帶領(lǐng)漢康生技實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新的使命和愿景？帶著這些問(wèn)題，我們于近期專訪了劉世高博士。

圖片來(lái)源：漢康生技提供，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：漢康生技的研究領(lǐng)域是腫瘤免疫。在您看來(lái)，當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？貴公司期望解決其中的哪些難題？

劉世高博士：當(dāng)前，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫療法存在兩大瓶頸，即如何提升整體治療響應(yīng)率、如何克服治療中產(chǎn)生的耐藥性。我們知道，導(dǎo)致現(xiàn)有的抗PD-1/PD-L1抗體療法治療無(wú)效或耐藥的機(jī)制很多，比如免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫原性與腫瘤抗原呈遞不足、其它免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)增加等等，而一個(gè)小小的抗體無(wú)法解決所有的耐藥機(jī)制，聯(lián)合療法由此成為腫瘤免疫治療未來(lái)的核心趨勢(shì)。數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球以PD-1/PD-L1抑制劑為中心的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超過(guò)5000個(gè)，是2017年的5倍之多。

從抗體角度思考，抗體的開(kāi)發(fā)有很大的偶然性和局限性。首先，抗體與受體的結(jié)合位點(diǎn)通常只覆蓋受體的一小部分界面。在自然界中，受體與配體的結(jié)合經(jīng)過(guò)了演變優(yōu)化，已經(jīng)找到了最佳結(jié)合位點(diǎn)，而治療性抗體與受體的結(jié)合是通過(guò)人為設(shè)計(jì)的非自然形成界面。能否找到最佳結(jié)合位點(diǎn)，將直接決定一款藥物的臨床療效。所以我們可以看到，相同靶點(diǎn)的不同抗體的臨床療效相差甚遠(yuǎn)；此外，有些受體不止一個(gè)配體。比如，我們熟知的免疫檢查點(diǎn)TIM-3至少有4個(gè)會(huì)與它結(jié)合的配體，共同參與信號(hào)傳遞。抗體在此時(shí)顯得“無(wú)能為力”，它幾乎不可能同時(shí)阻斷這4種TIM3配體與TIMs的相互作用。這可能也是針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑很難看到單藥較好的臨床療效的原因之一。

基于這些思考，漢康生技開(kāi)發(fā)出獨(dú)特的“基于Fc設(shè)計(jì)的生物制藥（FBDB）”平臺(tái)。該平臺(tái)可以開(kāi)發(fā)一種多功能生物產(chǎn)品，通過(guò)在Fc片段上創(chuàng)新性的組合形式，用一款藥物達(dá)到“復(fù)合型療法”的效果。比如，利用工程化改造的配體誘餌完全覆蓋配體和受體結(jié)合的界面，達(dá)成完全的、有效的信號(hào)阻斷，且高濃度的以誘餌為基礎(chǔ)的生物藥還夠有效阻斷多個(gè)配體與受體的結(jié)合，大大加強(qiáng)抗體的治療效果；另外，通過(guò)工程化改造的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)器，比如腫瘤微環(huán)境調(diào)控劑、T細(xì)胞激動(dòng)劑等等，有望同時(shí)激發(fā)多種免疫協(xié)同作用，包括先天性免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，克服導(dǎo)致抗PD-1/L1療法耐受的多種機(jī)制。癌細(xì)胞確實(shí)“狡兔三窟”，那我們就將它所有退路一網(wǎng)打盡。這就是漢康生技目前開(kāi)發(fā)抗癌新藥的理念，我們將其總結(jié)為：料敵從寬，多管齊下。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：目前，有許多公司都在開(kāi)發(fā)腫瘤免疫療法。您認(rèn)為漢康生技的差異化優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在哪些方面？

劉世高博士：漢康生技利用“目標(biāo)誘餌”這一策略開(kāi)發(fā)FBDB分子。在全球范圍內(nèi)，連接一個(gè)單臂調(diào)節(jié)器或配體誘餌的單體分子已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市，連接雙臂的二聚體分子只有屈指可數(shù)的幾個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床。而據(jù)我們調(diào)研了解，三聚體分子全球尚無(wú)產(chǎn)品進(jìn)入臨床。事實(shí)上，這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)難度很高，需要考慮如何設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)器或細(xì)胞因子，如何將各個(gè)單獨(dú)的調(diào)節(jié)器與Fc分子相連接，從而如何獲得最理想的生物性功能和協(xié)同作用等等。其中最大的難點(diǎn)在于表達(dá)量和CMC方面的挑戰(zhàn)。

漢康生技團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在腫瘤免疫領(lǐng)域擁有十余年的積累，公司的首席科學(xué)家卓宗顯博士更是結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的專家，在蛋白質(zhì)工程、抗體重組工程及治療平臺(tái)的創(chuàng)新性開(kāi)發(fā)方面有超過(guò)25年的經(jīng)驗(yàn)。這正是漢康生技能夠克服困難、成功開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品的底氣所在。目前，漢康生技已經(jīng)開(kāi)發(fā)出近10個(gè)在研產(chǎn)品，其中包括了5個(gè)潛在“first-in-class”三臂FBDB分子。這是我們的創(chuàng)新性和獨(dú)特性所在。這5個(gè)三臂FBDB分子中已有數(shù)個(gè)成功克服了諸多挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)表達(dá)并展示出優(yōu)秀的CMC特性，在動(dòng)物模型中也觀察到令人滿意的生物學(xué)活性和協(xié)同作用。

漢康生技進(jìn)展最快的產(chǎn)品HCB101是一款工程化改構(gòu)的SIRPα-Fc融合蛋白，這雖然是一個(gè)單臂分子，但其在臨床前研究中展現(xiàn)出非常好的抗腫瘤效果，同時(shí)保持了良好的安全性，具有“best-in-class”潛力。我們預(yù)計(jì)在今年年底對(duì)該產(chǎn)品申報(bào)臨床。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：能否具體介紹下，“基于Fc設(shè)計(jì)的生物制藥（FBDB）”平臺(tái)開(kāi)發(fā)的藥物有哪些潛在優(yōu)勢(shì)？

劉世高博士：多功能創(chuàng)新生物藥代表了一種新的且可能是潛在的更好的復(fù)合型療法。它的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在四個(gè)方面：第一，靈活性，可將不同作用分子整合到一個(gè)具有多種協(xié)同作用機(jī)制的生物大分子框架中；第二，有效性，由于所有作用分子可同時(shí)抵達(dá)腫瘤附近的靶點(diǎn)并開(kāi)始起效，相比單藥或者聯(lián)合用藥更有效，同時(shí)降低副作用；第三，多樣性，可針對(duì)具有多個(gè)配體的信號(hào)通路靶點(diǎn)，且使用可替換的構(gòu)建模塊來(lái)設(shè)計(jì)不同的FBDB分子；最后是經(jīng)濟(jì)性，通過(guò)對(duì)Fc域的改造使純化工藝大為簡(jiǎn)化，降低生產(chǎn)成本，而相比于多種藥物的聯(lián)合療法，單一生物藥開(kāi)發(fā)成本也能大幅降低。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：展望未來(lái)，您認(rèn)為腫瘤免疫領(lǐng)域預(yù)期的關(guān)鍵里程碑有哪些？

劉世高博士：對(duì)于腫瘤免疫治療的未來(lái)，我持非常樂(lè)觀的態(tài)度。一方面，全球性藥企和生物技術(shù)公司都在專注這一領(lǐng)域，也有大量腫瘤免疫聯(lián)合療法處于臨床試驗(yàn)階段，這些探索一定能帶來(lái)更多的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)積累；其次，新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶點(diǎn)還在不斷被發(fā)現(xiàn)。雖然現(xiàn)有靶點(diǎn)的單藥療效尚不能令人滿意，但隨著抗體技術(shù)的進(jìn)步，比如漢康生技正在探索的多功能創(chuàng)新生物藥，單藥的療效一定會(huì)有突破性進(jìn)展。另一方面，mRNA、腫瘤治療性疫苗等新興技術(shù)有望帶來(lái)全新的治療手段。我個(gè)人相信，在業(yè)界同仁的努力下，未來(lái)一二十年內(nèi)，我們能看到癌癥的5年生存率從70%提高到80%~90%，甚至將癌癥變成慢性病。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您有多次的創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。創(chuàng)業(yè)過(guò)程中，您遇到的最大困難是什么？對(duì)于其他想創(chuàng)業(yè)的行業(yè)同仁，您有哪些經(jīng)驗(yàn)可以分享嗎？

劉世高博士：創(chuàng)業(yè)以來(lái)，我常常講的一句話叫“關(guān)關(guān)難過(guò)關(guān)關(guān)過(guò)”。對(duì)于生物醫(yī)藥公司，技術(shù)、產(chǎn)品等方方面面的核心能力都源自于卓越的團(tuán)隊(duì)。越是一流的人才，面臨的機(jī)會(huì)和選擇就越多。那么，如何吸引最優(yōu)秀的人才，將他們聚集在一起，并且將相應(yīng)的人才放在正確的位置，大家共同完成一個(gè)愿景和使命，我認(rèn)為這是最有挑戰(zhàn)的事，也是最重要的事情。它是一項(xiàng)大工程，需要數(shù)十年的時(shí)間去打磨，甚至貫穿創(chuàng)業(yè)的始終。

在這個(gè)過(guò)程中，我認(rèn)為關(guān)鍵的經(jīng)驗(yàn)有兩點(diǎn)，第一，創(chuàng)始人必須回答一個(gè)根本性的問(wèn)題，即你的創(chuàng)新點(diǎn)和差異性到底是什么？能解決當(dāng)下新藥研發(fā)的什么困境？其次，公司創(chuàng)始人是否找到了一個(gè)真正值得一流人才向往和認(rèn)同的使命，能否真心擁抱核心使命與價(jià)值觀，以及能否具有戰(zhàn)略定力，也就是持續(xù)堅(jiān)守好的戰(zhàn)略。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：展望未來(lái)，您希望漢康生技成為一家什么樣的公司？

劉世高博士：漢康生技的核心使命包括兩方面，一方面，通過(guò)開(kāi)發(fā)尖端多功能、具特殊設(shè)計(jì)分子構(gòu)型的生物藥，突破目前腫瘤免疫治療的瓶頸，造福全球癌癥病患；另一方面，通過(guò)獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)，為腫瘤免疫治療開(kāi)創(chuàng)一條突破性的嶄新路徑。在此基礎(chǔ)上，我希望漢康生技能最終成為一家備受敬仰的開(kāi)創(chuàng)型生物技術(shù)公司。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：我們讀者中有許多研發(fā)第一線的年輕人。面對(duì)他們，您最想分享的經(jīng)驗(yàn)或心得是什么？

劉世高博士：首先是認(rèn)真勤奮。所謂“天道酬勤”，新藥研發(fā)領(lǐng)域尤其如此，任何一項(xiàng)技術(shù)和創(chuàng)新的突破，背后都是大量的實(shí)驗(yàn)和辛勤付出。其次，年輕人也要具備感知外界環(huán)境的變化的敏感性。時(shí)間是有限的，知己知彼，方能思考自己的核心能力，并在自己的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域集中精力鉆研，加上勤奮和時(shí)間的累積，一定能取得突破。

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