Science丨抗抑郁藥物新突破——快速起效，副作用更小！

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大量研究表明，抑郁癥并不僅僅是心理層面的異常，常常還伴隨著腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)。針對這些靶點(diǎn)，科學(xué)家們已開發(fā)了一些抗抑郁藥物，但存在起效慢、對部分患者并不適用且副作用大等問題。近期，Science 期刊上一篇文章針對 nNOS 會(huì)在特定腦區(qū)與 SERT 耦聯(lián)這一特性，提出一種更快速起效且副作用更低的抗抑郁藥物開發(fā)方案，快跟 T 仔一起領(lǐng)略一下吧！

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研究背景

抑郁癥是現(xiàn)代社會(huì)的最常見的一種心理疾病。據(jù)中國精神衛(wèi)生調(diào)查統(tǒng)計(jì)，抑郁癥在我國發(fā)病率高達(dá) 6.7% ，也就是說每 15 個(gè)人中就有一人受到抑郁癥的困擾。

抑郁癥以連續(xù)且長期的心情低落為主要臨床特征，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺傾向和行為。

目前普遍認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病原因是大腦內(nèi)?5-羥色胺 (5-HT) 、去甲腎上腺素 (NE) 、多巴胺 (DA) 等神經(jīng)遞質(zhì)的功能下降或異常?，導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)機(jī)制失靈，而增加突觸間隙 5-羥色胺濃度起到抗抑郁的作用，是目前抗抑郁藥物開發(fā)的主要方向，也被稱為“單胺假說“。?

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臨床上的一線治療藥物主要包括：

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選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）

代表藥物：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭

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5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

代表藥物：文拉法辛和度洛西汀

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去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）

代表藥物：米氮平

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然而目前最經(jīng)典的基于“單胺假說”為理論基礎(chǔ)開發(fā)的氟西汀，由于大腦突觸與腦干中相反的負(fù)反饋機(jī)制互相平衡，需要3~4周才能起效，且僅對部分患者起效，甚至還會(huì)加重部分患者的癥狀。與此同時(shí)，還具有惡心、失眠、易激動(dòng)等副作用。

因此，能夠快速起效且副作用更小的新一代抗抑郁藥物的開發(fā)是目前的研究重點(diǎn)。

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2022?年 10 月 27 日，南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院周其岡、朱東亞、厲廷有團(tuán)隊(duì)在?Science?期刊上發(fā)表文章 “?Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN?” 發(fā)現(xiàn)解開 SERT-nNOS 耦聯(lián)作用能夠發(fā)揮快速抗抑郁作用。

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▲原文截圖

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中縫背核 (DRN) 是大腦中 5-羥色胺的主要來源。5-羥色胺主要通過與神經(jīng)突觸上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。而 DRN 中的??5-羥色胺/ 5-羥色胺_1A自受體?與大腦皮層和海馬體中的?5-羥色胺/突觸后 5-羥色胺異受體?具有完全相反的作用。

目前開發(fā)的靶向 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SERT) 的抗抑郁藥物在增加突觸間隙5-羥色胺濃度的同時(shí)，也會(huì)增加 DRN 的 5-羥色胺自受體數(shù)量，引起起效延遲和治療抵抗等問題。

本研究發(fā)現(xiàn)，位于?DRN?的 SERT 受到?神經(jīng)元一氧化氮合酶 (nNOS)?的調(diào)控。與對照組相比，抑郁小鼠 DRN?腦區(qū)?nNOS-SERT 復(fù)合物濃度顯著升高，細(xì)胞表面 SERT?水平降低，細(xì)胞間 5-羥色胺濃度升高。而當(dāng) nNOS 被敲除后，小鼠細(xì)胞表面 SERT 水平升高，表現(xiàn)出抗抑郁行為。這提示了若能解開 SERT-nNOS 的偶聯(lián)作用，即可跳過 5-羥色胺自受體脫敏的步驟，實(shí)現(xiàn)快速抗抑郁的作用。

?▲?DRN 中的 SERT-nNOS 耦合水平促進(jìn)抑郁樣表型

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基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)合成了一種可以通過血腦屏障快速起效的抗抑郁先導(dǎo)化合物ZZL-7。

電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ZZL-7 能夠增加 5-羥色胺能神經(jīng)元的神經(jīng)放電頻率。在正常小鼠中 ZZL-7 能夠減少 SERT-nNOS 復(fù)合物并增加細(xì)胞表面 SERT 水平，發(fā)揮快速的抗抑郁作用。

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?▲?具有快速抗抑郁作用的小分子藥物 ZZL-7 的研制

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研究表明 ZZL-7 在注射 2 小時(shí)后即可發(fā)揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應(yīng)用。并且有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于 5-羥色胺自身受體脫敏的缺陷，有望成為全新一代抗抑郁藥物的候選藥物。

這一全新快速抗抑郁靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，對抑郁癥經(jīng)典理論“單胺假說”具有革新意義。該成果也被?Science?期刊給予高度評價(jià)，被列為“亮點(diǎn)工作”（Hightlight），認(rèn)為這是“單胺假說”提出近 60 年來，繼經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀被發(fā)現(xiàn) 50 年后，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。

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產(chǎn)品介紹：

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• 活性高：所有化合物活性均小于 3.5 μM，具有較高抗神經(jīng)疾病潛力；

• 靶向 52 種神經(jīng)疾病相關(guān)靶點(diǎn)，每個(gè)化合物均有明確靶點(diǎn)；

• 信息詳盡：產(chǎn)品均有體外細(xì)胞活性測試方法信息，為活性實(shí)驗(yàn)開展提供參考；

• 是神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)藥物研發(fā)、靶點(diǎn)鑒定的補(bǔ)充工具。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN.Science. 2022;378(6618):390-398. doi:10.1126/science.abo3566