導(dǎo)讀：下一個(gè)有望出海的大單品 —— 呋喹替尼

11月15日，“香港首富”李嘉誠(chéng)旗下Biotech和黃醫(yī)藥對(duì)外宣布公司進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整：1）優(yōu)先考慮推進(jìn)后期管線的注冊(cè)臨床&推動(dòng)臨近商業(yè)化管線上市，尤其是呋喹替尼的全球注冊(cè)；2）某些早期管線不會(huì)被優(yōu)先考慮內(nèi)部開發(fā)，某些項(xiàng)目會(huì)尋求外部商業(yè)機(jī)會(huì)；3）尋求潛在外部伙伴，將其藥物推動(dòng)在中國(guó)境外商業(yè)化。

在生物醫(yī)藥的資本寒冬仍未過去的背景下，不少媒體將其視為“沒錢”的一種信號(hào)。

而從和黃醫(yī)藥本身所具備的價(jià)值出發(fā)，這種看法或許過于片面，反之恰恰能反映出公司“未雨綢繆”和目前正處于商業(yè)化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在當(dāng)前業(yè)界越來越將Biotech出海和業(yè)績(jī)視為判斷其實(shí)力重要指標(biāo)的趨勢(shì)下，和黃醫(yī)藥的國(guó)際化和商業(yè)化成果，是值得被期待的。

01

下一個(gè)有望出海的大單品 —— 呋喹替尼

和黃醫(yī)藥手中最引人注目的管線莫過于有同類最佳潛力的VEGFR抑制劑 —— 呋喹替尼，很有可能成為繼百濟(jì)神州的澤布替尼之后的又一重磅國(guó)產(chǎn)出海單品。

2022年9月，和黃醫(yī)藥公布了呋喹替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國(guó)際多中心三期的臨床結(jié)果，與安慰劑相比呋喹替尼療法在OS（總生存期）和PFS（無進(jìn)展生存期）方面均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長(zhǎng)。

從FRESCO-2臨床設(shè)計(jì)來看，為呋喹替尼獲得FDA批準(zhǔn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)：1）采用了腫瘤金標(biāo)準(zhǔn)OS指標(biāo)作為主要終點(diǎn)，且臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)效；2）入組691名患者主要來自于歐美國(guó)家（美國(guó)占18%），人群多樣性豐富；3）呋喹替尼曾獲得美國(guó)快速通道資格，啟動(dòng)臨床前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分交流。

視角拉回國(guó)內(nèi)，目前呋喹替尼治療三線結(jié)直腸癌已經(jīng)2018年11月在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)（2020年獲得醫(yī)保覆蓋），其與瑞戈非尼是唯二獲批并納入醫(yī)保的三線治療結(jié)直腸癌藥品。

雖然呋喹替尼上市較瑞戈非尼晚，但其憑借更好的療效和安全性在國(guó)內(nèi)30大樣本三甲醫(yī)院市占率中反超了瑞戈非尼。

如何預(yù)見呋喹替尼的銷售潛力？瑞戈非尼相信是較好的參照物。

目前，瑞戈非尼是國(guó)內(nèi)外各大指南中推薦的結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)三線療法，臨床實(shí)踐中約有50%的患者在三線治療中應(yīng)用了瑞戈非尼。

2012年，拜耳的瑞戈非尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥獲得FDA獲批；2017年4月瑞戈非尼獲批肝癌的二線治療。

2017-2018年，瑞戈非尼銷售收入均為3.57億美元；2019-2021年，瑞戈非尼銷售收入分別為4.58億、5.56億美元。

而瑞戈非尼在國(guó)內(nèi)上市以來就迸發(fā)出很強(qiáng)的潛能，藥融云招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2019-2020年瑞戈非尼銷售額分別為4億、6億元，2021前三季度已有7.13億元，2021年全年達(dá)近10億元，仍處于上升期。

呋喹替尼作為瑞戈非尼的Me-Better，在銷售峰值上有望超越瑞戈非尼。

臨床布局方面，國(guó)內(nèi)除了三線結(jié)直腸癌適應(yīng)癥外，二線胃癌和二線子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，同時(shí)還有多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥臨床；另外，呋喹替尼在美國(guó)擁有不俗的市場(chǎng)潛力據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年美國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌病例約10.62萬人，結(jié)直腸癌是美國(guó)第二大的癌癥死亡原因。

另外值得注意，作為新一代VEGFR抑制劑，呋喹替尼解決了第一代產(chǎn)品的毒性，以至于其可與PD-1聯(lián)用布局多個(gè)實(shí)體瘤癌種，未來隨著海外市場(chǎng)取得突破，有望沖擊7-8億美元峰值。

02

和黃醫(yī)藥的管線支撐度

和黃醫(yī)藥的在研管線具備差異化特色，尤其在血液瘤領(lǐng)域布局全面。除了呋喹替尼外，公司還有兩款創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，分別是多重靶點(diǎn)抑制劑索凡替尼（VEGFR1/2/3、FGFR1、CSF-1R）、MET抑制劑賽沃替尼，一定程度避免了單品獨(dú)大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

索凡替尼目前是用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）的多重靶點(diǎn)抑制劑，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤又可分為胰腺（10%）和非胰腺（90%），目前可用于NETs的非化療藥物選擇較少，而索凡替尼是唯一一個(gè)可治療所有類型晚期NETs的藥物。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤與一般的腫瘤不同（發(fā)病率較低，2020年新發(fā)7.13萬人），其患者的病程較長(zhǎng)（部分可達(dá)20年），所以神經(jīng)內(nèi)分泌瘤有不少的存量患者。

據(jù)JAMA Oncology的一項(xiàng)2017年回顧性研究，美國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病率大幅提升；而據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示NETs療法全球市場(chǎng)規(guī)模將從60億美元提升至2025年的118億美元。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤目前唯一治愈的方法仍是手術(shù)切除，面對(duì)不可切除的腫瘤可選擇的非化療藥物較少，包括生長(zhǎng)激素類似物、分子靶向藥、放射療法。而靶向療法中只有兩類藥物，分別是MKIs抑制劑（索凡替尼、舒尼替尼）、mTOR抑制劑（依維莫司）。

索凡替尼定位于舒尼替尼的“Me-better”，對(duì)比依維莫司、舒尼替尼、索凡替尼的臨床數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)索凡替尼對(duì)照組中位無進(jìn)展生存期（mPFS）更短，意味著入組晚期患者情況更嚴(yán)重，依然取得了與依維莫司、舒尼替尼相近mPFS優(yōu)異數(shù)據(jù)；同時(shí)，在安全性方面索凡替尼有更好的表現(xiàn)。

競(jìng)品舒尼替尼曾在2012年達(dá)到全球銷售額峰值12.36億美元，其主要用于治療胃腸間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成年患者。目前，索凡替尼已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2項(xiàng)適應(yīng)癥，同時(shí)也在開展多項(xiàng)適應(yīng)癥臨床；國(guó)際化方面，盡管因臨床入組人群多樣性被FDA拒絕，但未來仍有可能補(bǔ)充臨床獲得批準(zhǔn)，未來未嘗不能超越舒尼替尼。

賽沃替尼是一種MET（間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子）抑制劑，行業(yè)內(nèi)目前已發(fā)現(xiàn)MET異常活化與多種實(shí)體瘤高度相關(guān)，包括腎癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。

目前，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)獲批的MET抑制劑，同類競(jìng)品特泊替尼、卡馬替尼均僅在海外上市，賽沃替尼國(guó)內(nèi)已獲批適應(yīng)癥為MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌。

值得注意的是，賽沃替尼所代表的MET抑制劑的市場(chǎng)潛力不俗，其瞄準(zhǔn)的是規(guī)模巨大的肺癌市場(chǎng)，而其中新發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者中4-6%存在MET基因突變，另外EGFR耐藥的患者中也相當(dāng)一部分存在MET突變，沙利文數(shù)據(jù)指出MET抑制劑市場(chǎng)將從2020年2.3億美元提升至2023年的48.5億美元。

2011年和黃醫(yī)藥與阿斯利康達(dá)成協(xié)議，和黃將賽沃替尼全球權(quán)益授出，截止2022年4月和黃醫(yī)藥已獲得8500萬美元授權(quán)款（交易總額1.4億美元）。

賽沃替尼在中國(guó)的臨床中呈現(xiàn)出了略遜于特泊替尼、卡馬替尼的療效，但公司解釋其入組的患者年齡更大、情況更惡劣，平衡之下療效可與競(jìng)品相當(dāng)（未來在海外可能需要頭對(duì)頭或者開展更多臨床證明）；不過，賽沃替尼的優(yōu)點(diǎn)在于其安全性優(yōu)異（腎毒性），同時(shí)在國(guó)內(nèi)有一定先發(fā)優(yōu)勢(shì)和綁定阿斯利康，依然有機(jī)會(huì)能獲得不俗的業(yè)績(jī)成績(jī)。

競(jìng)品特泊替尼、卡馬替尼已經(jīng)臨近或進(jìn)入商業(yè)化階段，預(yù)計(jì)未來會(huì)對(duì)賽沃替尼造成一定的威脅或影響。

盡管公司擬定戰(zhàn)略聚焦后期管線，但仍不應(yīng)忽視的是，除了三款已經(jīng)上市的商業(yè)化產(chǎn)品，和黃醫(yī)藥積極布局血液瘤領(lǐng)域，還擁有6款臨床階段小分子靶向藥，一定程度體現(xiàn)研發(fā)能力。

03

虧損加大，無法掩蓋商業(yè)化漸入佳境

2022年上半年，和黃醫(yī)藥總收入為2.02億美元，同比2021年上半年的1.574億美元增長(zhǎng)了28%。

其中，產(chǎn)品銷售收入主要由三款已商業(yè)化的創(chuàng)新藥產(chǎn)品貢獻(xiàn)：

● 呋喹替尼市場(chǎng)銷售額為5040萬美元，同比去年上半年4010萬美元增長(zhǎng)26%；

● 索凡替尼市場(chǎng)銷售額為1360萬美元（2022年1月納入醫(yī)保落地）。同比去年800萬美元增長(zhǎng)69%；

● 賽沃替尼市場(chǎng)銷售額為2330萬美元（2021年下半年開始銷售）；

相比2021年的收入情況（呋喹替尼7100萬美元、索凡替尼1160萬美元、賽沃替尼1590萬美元），各創(chuàng)新藥產(chǎn)品都呈現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭。

盡管商業(yè)化進(jìn)展迅猛，但近兩年內(nèi)和黃醫(yī)藥仍較難達(dá)到盈虧平衡。

因?yàn)楹忘S醫(yī)藥的開支持續(xù)在增加，主要以研發(fā)開支為主。2019-2021年，公司研發(fā)開支分別為1.38億美元、1.75億美元、2.99億美元，研發(fā)投入占營(yíng)收比重從2020年的76.75%上升至2021年的84%。

市場(chǎng)開始對(duì)和黃醫(yī)藥的現(xiàn)金流產(chǎn)生擔(dān)憂。2022年上半年，和黃醫(yī)藥現(xiàn)金及等價(jià)物為8.26億美元，如果保持2021年的研發(fā)強(qiáng)度，預(yù)計(jì)還能支撐兩年半。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官賀雋曾公開表示：“未來公司研發(fā)投入會(huì)繼續(xù)提升，并希望在2025年實(shí)現(xiàn)盈虧平衡?！?口號(hào)的時(shí)間與上述現(xiàn)金耗盡的推測(cè)，無疑存在時(shí)間差。

但事實(shí)上，和黃醫(yī)藥的處境并沒有媒體渲染的那么“兇險(xiǎn)”。

● 目前三款創(chuàng)新藥品中，呋喹替尼國(guó)內(nèi)商業(yè)化權(quán)益與禮來合作（禮來支付商業(yè)化銷售額的70%）、索凡替尼保留完整全球權(quán)益、賽沃替尼全球商業(yè)化權(quán)益授予阿斯利康，

這三款藥物都布局海外臨床，尤其是呋喹替尼最有望率先實(shí)現(xiàn)出海，預(yù)計(jì)License out能夠給公司帶來巨大的收益。賽沃替尼早期即與阿斯利康合作，在海外臨床規(guī)范和順利情況下，未來能夠收回更多的里程碑和上市后的銷售分成。索凡替尼由于前期被FDA拒絕，后續(xù)補(bǔ)充三期臨床或需要一定時(shí)間。

同時(shí)值得注意的是，三款藥物在國(guó)內(nèi)開設(shè)了多個(gè)臨床，多個(gè)大適應(yīng)癥已處于注冊(cè)性臨床階段，未來國(guó)內(nèi)銷售收入可進(jìn)行驗(yàn)證。

● 和黃醫(yī)藥背后是香港首富李嘉誠(chéng)，除了現(xiàn)金等價(jià)物外，公司還有未動(dòng)用銀行信貸額度1.778億美元；

● 過去和黃醫(yī)藥已經(jīng)完成了三地上市，不排除后續(xù)通過回歸科創(chuàng)板募資；

未來，若呋喹替尼出海順利，和黃醫(yī)藥提前實(shí)現(xiàn)盈虧平衡將成為大概率事件。

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容