近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和疾病控制與預(yù)防中心（CDC）指控Moderna在其二價(jià)新冠疫苗的批準(zhǔn)過(guò)程中隱瞞數(shù)據(jù)。FDA和CDC多名顧問表示：“對(duì)Moderna的這一行為表示憤怒和失望！為了獲得納稅人的50億美元訂單，Moderna隱瞞了接種二價(jià)疫苗的研究參與者中有3.2%被感染，而接受一價(jià)疫苗的參與者中只有1.9%被感染的事實(shí)數(shù)據(jù)。在這件事情上，Moderna和FDA均有不可推卸的責(zé)任。”目前，Moderna和FDA的發(fā)言人對(duì)究竟是誰(shuí)對(duì)數(shù)據(jù)遺漏負(fù)責(zé)存在分歧。

被遺漏的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，是有意還是無(wú)意？

對(duì)于要獲得批準(zhǔn)的新疫苗，F(xiàn)DA和CDC都必須召集他們的顧問委員會(huì)，并向顧問小組進(jìn)行介紹。然后，這個(gè)客觀審查小組將投票決定是否讓新疫苗通過(guò)批準(zhǔn)。這些獨(dú)立顧問包括來(lái)自斯坦福大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)和哈佛大學(xué)的傳染病專家和疫苗學(xué)家，但他們現(xiàn)在表示對(duì)Moderna在其二價(jià)疫苗獲批的討論中向他們展示的部分信息表示擔(dān)憂。

在今年6月的FDA會(huì)議和9月的CDC咨詢小組會(huì)議上，Moderna二價(jià)疫苗數(shù)據(jù)表明新的二價(jià)疫苗比一價(jià)更有效。這些結(jié)果均基于實(shí)驗(yàn)室測(cè)試：從二價(jià)疫苗接種者身上提取的血液暴露于Omicron，然后與接種一價(jià)疫苗的人的樣本進(jìn)行比較，以衡量每種疫苗在對(duì)抗新冠病毒抗體方面的效果。然而，同一研究的其他數(shù)據(jù)并未提交給小組，這些數(shù)據(jù)反映了實(shí)際感染情況。隱瞞的數(shù)據(jù)表明，接種二價(jià)疫苗的研究參與者中有3.2%被感染。相比之下，接受一價(jià)疫苗的參與者中只有1.9%被感染。但是，F(xiàn)DA給顧問們的22頁(yè)簡(jiǎn)報(bào)文件沒有提到這一感染數(shù)據(jù)。FDA疫苗研究與審查辦公室病毒產(chǎn)品司司長(zhǎng)Jerry Weir博士在向顧問介紹時(shí)也沒有提及感染數(shù)據(jù)。

Moderna和FDA的發(fā)言人對(duì)究竟是誰(shuí)對(duì)數(shù)據(jù)遺漏負(fù)責(zé)存在分歧。Moderna發(fā)言人Christopher Ridley表示：“在FDA要求Moderna提供正在進(jìn)行的研究的最新數(shù)據(jù)后，Moderna在FDA小組6月會(huì)議之前已與FDA分享了感染數(shù)據(jù)。該研究于6月25日也就是專家組開會(huì)的三天前，作為預(yù)印本公開發(fā)布在網(wǎng)上?！比欢?，F(xiàn)DA發(fā)言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨詢委員會(huì)會(huì)議召開前不到一天才收到預(yù)印本，此時(shí)該預(yù)印本的審查和納入該機(jī)構(gòu)的會(huì)議材料為時(shí)已晚?！?/span>

Moderna二價(jià)疫苗臨床2/3期數(shù)據(jù)（圖源：[2]）

Moderna的高級(jí)副總裁Jacqueline Miller博士被指控在9月份向CDC顧問做報(bào)告時(shí)采用“精心挑選”的材料。當(dāng)專家組的一名成員明確詢問接種一價(jià)疫苗的人與接種二價(jià)疫苗的人感染新冠病毒的情況時(shí)，Miller博士卻給出了不完整的回答。Miller博士引用了那些有或沒有先前感染證據(jù)的人的疾病發(fā)病率，這從更積極的角度凸顯了二價(jià)疫苗的效力，但是沒有提到以前沒有感染過(guò)新冠病毒的數(shù)百名研究參與者的發(fā)病率，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)顯示一價(jià)疫苗接種在預(yù)防感染方面明顯更有效。

FDA需要公信力，力求數(shù)據(jù)的透明度

FDA疫苗咨詢委員會(huì)成員Eric Rubin博士表示：“我們的顧問不是一群小孩，沒那么容易糊弄，他們知道如何解釋這些結(jié)果?！绷鸉DA和CDC顧問表示，Moderna隱瞞的感染數(shù)據(jù)并不會(huì)改變他們的投票方式，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)有一定的局限性，但Moderna仍然應(yīng)該將完整數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給顧問。

顧問們認(rèn)為Moderna沒有向他們提供的感染數(shù)據(jù)很重要，主要有三個(gè)原因：第一，他們做出的決定具有潛在影響力，如果美國(guó)人要接種這些疫苗，所有可用的數(shù)據(jù)都應(yīng)該擺到桌面上供評(píng)估；第二，咨詢委員會(huì)會(huì)議是在線直播的，世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)參考這些信息，做出有關(guān)本國(guó)疫苗的決策；第三，對(duì)于公眾來(lái)說(shuō)透明度很重要，這關(guān)系到FDA的公信力。公眾看不到FDA官員之間或機(jī)構(gòu)官員與制藥公司高管之間的對(duì)話，但他們確實(shí)可以觀看咨詢小組的會(huì)議記錄。如果在顧問會(huì)議上討論所有數(shù)據(jù)，而不僅僅是部分?jǐn)?shù)據(jù)，才會(huì)讓公眾感到安心。

密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教授兼FDA顧問小組代理主席Arnold Monto博士表示：“Moderna應(yīng)該始終保持?jǐn)?shù)據(jù)完全透明，不應(yīng)忽視這些數(shù)據(jù)。雖然只是早期數(shù)據(jù)，但結(jié)果表明我們需要研究它們，衡量它們的價(jià)值?！盋DC小組成員Pablo Sanchez博士稱：“免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)表示，如果數(shù)據(jù)作為研究的一部分進(jìn)行審查，則應(yīng)該在他們做出決定之前將其提交給顧問。”

FDA發(fā)言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨詢委員會(huì)會(huì)議前不到一天才收到預(yù)印本。因此，該信息沒有在足夠的時(shí)間內(nèi)提供，無(wú)法將其納入FDA的會(huì)議材料，通常FDA只在咨詢委員會(huì)會(huì)議上討論該機(jī)構(gòu)有機(jī)會(huì)進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查的數(shù)據(jù)。新冠疫苗仍然是抵御新冠重癥的最佳方法，并且升級(jí)后的疫苗可能有助于更好地保護(hù)當(dāng)前流行的變種病毒。在整個(gè)大流行期間，F(xiàn)DA在新冠疫苗的流程和決策方面盡可能保持透明，Moderna本可以選擇在FDA咨詢委員會(huì)會(huì)議前提交數(shù)據(jù)?！?/span>

二價(jià)mRNA疫苗：無(wú)法增強(qiáng)BA.4和BA.5中和抗體滴度

鑒于mRNA技術(shù)對(duì)變異毒株快速做出反應(yīng)的能力，雙價(jià)疫苗應(yīng)運(yùn)而生。2022年1月和2022年2月，輝瑞-BioNTech生產(chǎn)了一種二價(jià)疫苗，其中含有15μg針對(duì)新冠祖先毒株的mRNA和15μg針對(duì)BA.1的mRNA。Moderna使用了25μg mRNA，分別針對(duì)相同的兩種毒株。

2022年6月28日，來(lái)自輝瑞–BioNTech和Moderna的研究人員向FDA的疫苗和相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)提交了有關(guān)其二價(jià)疫苗的數(shù)據(jù)。結(jié)果令人失望：二價(jià)加強(qiáng)劑導(dǎo)致針對(duì)BA.1的中和抗體水平僅為單價(jià)疫苗的1.5至1.75倍。經(jīng)驗(yàn)表明，這種差異不太可能具有臨床意義。與此同時(shí)，BA.1已不在美國(guó)流通，取而代之的是更具免疫逃避性和傳染性的Omicron亞變體。但是，凜冬已至，Omicron的傳播加速，為應(yīng)對(duì)這些免疫逃避毒株，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)決定通過(guò)審核。

隨后，一系列的政策接踵而至。2022年6月29日，即咨詢委員會(huì)會(huì)議后的第二天，拜登政府同意以32億美元購(gòu)買1.05億劑輝瑞-BioNTech二價(jià)疫苗。2022年7月29日，政府同意以17.4億美元購(gòu)買6600萬(wàn)劑Moderna的二價(jià)疫苗，并打算在秋冬兩季提供這兩種疫苗。2022年9月1日，F(xiàn)DA撤銷了對(duì)單價(jià)疫苗加強(qiáng)劑的緊急使用授權(quán)，CDC建議12歲或以上的所有人使用二價(jià)疫苗加強(qiáng)劑。2022年10月12日，CDC將此建議擴(kuò)大到包括所有5歲或以上的人。但是，此時(shí)沒有來(lái)自人類的數(shù)據(jù)，包括免疫原性數(shù)據(jù)。

2022年10月24日，David Ho及其同事發(fā)布了一項(xiàng)接受單價(jià)或二價(jià)加強(qiáng)劑量后針對(duì)BA.4和BA.5的中和抗體水平的研究。他們發(fā)現(xiàn)兩組之間“對(duì)任何新冠變體的中和沒有顯著差異”。一天后，Dan Barouch及其同事發(fā)布了一項(xiàng)類似研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)“在接種單價(jià)和二價(jià)mRNA增強(qiáng)劑組中，BA.5中和抗體滴度差別不大。” Barouch及其同事還注意到，單價(jià)疫苗和二價(jià)加疫苗接種參與者之間的CD4+或CD8+T細(xì)胞反應(yīng)沒有明顯差異。兩個(gè)研究小組都沒有發(fā)現(xiàn)二價(jià)疫苗能引發(fā)更好的免疫反應(yīng)[4]。

在FDA顧問會(huì)議召開六個(gè)月后，Moderna尚未發(fā)布另一項(xiàng)有3,000名參與者參與的隨機(jī)3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)比較了二價(jià)疫苗接種者與一價(jià)疫苗接種者的感染情況。Moderna的二價(jià)疫苗于8月底向所有12歲以上的美國(guó)人開放，但是接種率非常低。根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，只有15.4%的美國(guó)人口接受了二價(jià)疫苗，相比之下，約70%的人接受了一價(jià)疫苗接種。即使在風(fēng)險(xiǎn)最高的年齡組（65歲及以上）中，也只有38%的人選擇接種二價(jià)疫苗。這種較低的接種率，歸因于擔(dān)心疫苗開發(fā)和批準(zhǔn)過(guò)程缺乏透明度，F(xiàn)DA顧問最近提出的這些指控可能會(huì)進(jìn)一步加劇這種擔(dān)憂。

參考資料：

[1]https://www.dailymail.co.uk/health/article-11624959/FDA-CDC-vaccine-advisers-angry-early-data-Covid-19-booster-shot-withheld-year.html

[2]Chalkias S, Eder F, Essink B,et al. Safety, immunogenicity and antibody persistence of a bivalent Beta-containing booster vaccine against COVID-19: a phase 2/3 trial. Nat Med. 2022 Nov;28(11):2388-2397. doi: 10.1038/s41591-022-02031-7. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36202997; PMCID: PMC9671805.

[3]Offit PA. Bivalent Covid-19 Vaccines - A Cautionary Tale. N Engl J Med. 2023 Jan 11. doi: 10.1056/NEJMp2215780. Epub ahead of print. PMID: 36630616.

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