心臟是人體血液循環(huán)的中樞，一顆健康的心臟在人的一生中能夠持續(xù)跳動約 25 ~ 30 億次！如此的兢兢業(yè)業(yè)，離不開胚胎的良好發(fā)育。但你知道嗎？出生后的頭兩周也尤為重要，今天就讓小陶帶大家了解心臟在出生后能夠健康成長的奧秘~

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心臟的跳動需要持續(xù)的能量 ( ATP ) 供給。在胚胎階段，心肌細(xì)胞主要消耗 葡萄糖和乳酸，但在出生后，心肌細(xì)胞會在 兩周內(nèi) 迅速成熟，轉(zhuǎn)為消耗由線粒體脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的 脂肪酸，這一代謝方式的調(diào)整對心臟的成長與心跳的維持至關(guān)重要。

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2023 年 5 月 24 日，來自西班牙國家心血管研究中心的研究團(tuán)隊在 Nature 上發(fā)文γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation 首次揭示了母乳中的γ-亞麻酸 ( GLA ) 在胚胎出生后對心臟發(fā)育成熟起到重要的作用。

RXR ( retinoid X receptors ) 是心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的重要轉(zhuǎn)錄因子，屬于配體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的核受體亞家族，可以特異性的識別并結(jié)合 9-順-視黃酸和各種內(nèi)源性脂肪酸。

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這一轉(zhuǎn)錄因子在小鼠中由 Rxra 、Rxrb? 和 Rxrg 三個基因編碼。

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心肌細(xì)胞特異性 RXR 敲除小鼠（Nkx2.5-cre^+/?Rxra^f/fRxrb^f/f，后簡稱EDKO小鼠）會顯示出心肌收縮功能障礙并在出生前后幾天內(nèi)死亡，并且 80% 會在 出生后 24 小時內(nèi)死亡，出生 7 天死亡率達(dá)到 100% 。

EDKO 和對照小鼠的 Kaplan-Meier 曲線

基因組學(xué)分析表明，心肌細(xì)胞特異性 RXR 缺失會減弱心臟 線粒體消耗和合成脂質(zhì) 的功能。

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研究團(tuán)隊確定了EDKO 小鼠心臟中 145 個顯著上調(diào)的基因和 192 個顯著下調(diào)的基因。下調(diào)基因集中于脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持相關(guān)的生物學(xué)過程，包括脂肪酸氧化（FAO）、膽固醇生物合成和左旋肉堿線粒體穿梭，其中有 26.05% 編碼與脂質(zhì)供能相關(guān)的線粒體蛋白，簡稱為脂肪酸穩(wěn)態(tài)線粒體簇 ( mitochondrial fatty acid homeostasis, mtFAH ) ，并且這些基因在 EDKO 小鼠中表達(dá)銳減的時期 ( E18.5-P0 ) 與其死亡時期 ( P0 ) 相符。

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表現(xiàn)了心肌細(xì)胞在胚胎出生后由于供能方式改變而對于脂質(zhì)供能相關(guān)線粒體的迫切需求

EDKO小鼠心臟中異常的生物學(xué)過程

有趣的是，在剝奪母乳喂養(yǎng)的小鼠中也能觀察到類似的 mtFAH 表達(dá)下調(diào)現(xiàn)象。

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實(shí)驗(yàn)使用 正常食物 ( NCD )、無脂肪飲食 ( FFD ) 或缺乏維生素 A ( VAD ) 飲食 三組小鼠的母乳給對照組和 EDKO 小鼠進(jìn)行喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) FFD 母乳喂養(yǎng)組小鼠心臟的 mtFAH 基因和其他脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)顯著降低。該組小鼠會由于心肌線粒體無法高效的產(chǎn)生能量而出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭，心率、每搏輸出量、心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)均顯著低于正常值，最終在出生 48 小時內(nèi)死亡。

NCD 或 FFD 母乳喂養(yǎng)小鼠心臟中 mtFAH 基因的表達(dá)

這提示了母乳中含有某種對心肌細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換非常重要的脂質(zhì)成分。

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通過脂質(zhì)組學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究人員最終鑒定出小鼠的母乳中有一種名為 γ -亞麻酸 ( γ-linolenic，GLA ) 的脂肪酸在胚胎出生后心臟的代謝成熟發(fā)育中起到關(guān)鍵的作用。

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GLA 通過與 RXRα 配體結(jié)合域 （ RXRα-LBD ） 結(jié)合形成異二聚體協(xié)助心臟完成出生后的代謝途徑轉(zhuǎn)變。因此 GLA 與 RXR 中任意一種的缺乏都會影響新生小鼠心臟線粒體的產(chǎn)能，導(dǎo)致心力衰竭而死亡。

心肌細(xì)胞在出生后的代謝調(diào)控

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綜上，本研究發(fā)現(xiàn)小鼠母乳中的 γ-亞麻酸 ( GLA ） 在小鼠出生后的心臟發(fā)育中起到重要的作用，同時也揭開了 RXR 基因缺陷致死的神秘面紗，盡管 GLA 在人類母乳中是否對新生兒心臟功能與代謝起到同樣的作用仍有待研究。但毋庸置疑，本實(shí)驗(yàn)的重大發(fā)現(xiàn)為通過藥物調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞 RXR 活性開辟了新道路，并且對線粒體代謝功能障礙相關(guān)心血管疾病，以及與發(fā)育過程異常相關(guān)疾病的治療有著重要意義。

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科研助力

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人代謝物包括內(nèi)源性代謝物和外源性代謝物；內(nèi)源性代謝物，顧名思義，就是人體內(nèi)產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的一些代謝產(chǎn)物，如檸檬酸循環(huán)的任何中間代謝物，這些代謝物參與機(jī)體重要的生理過程，可作為潛在的藥物先導(dǎo)物。外源性代謝物不在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生與發(fā)現(xiàn)，來源于外界，包括藥物、毒素和食品添加劑等，研究外源性代謝物在人體內(nèi)如何發(fā)生代謝，有助于加快藥物發(fā)現(xiàn)和毒理學(xué)的研究。在藥物發(fā)現(xiàn)中，了解藥物的代謝物有助于對藥物作用機(jī)理的研究。

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TargetMol人代謝物化合物庫收集了4532種內(nèi)源性和外源性代謝物，包括羧酸、氨基酸、生物胺、核苷酸、維生素、單糖、雙糖、脂類、碳水化合物等不同種類代謝物。

https://www.targetmol.cn/compound-library/human_metabolite_library

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相關(guān)產(chǎn)品

Gamma-linolenic acid 是一種 omega-6 (n-6)，18 碳 (18C-) 多不飽和脂肪酸 (PUFA)，可以從人乳和植物種子油中提取。

https://www.targetmol.cn/compound/gamma-Linolenic acid

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參考文獻(xiàn)：

[1] Paredes A, Justo-Méndez R, Jiménez-Blasco D, et al. γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation [published online ahead of print, 2023 May 24].?Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06068-7. doi:10.1038/s41586-023-06068-7

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[2] https://www.eurekalert.org/multimedia/985817

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