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Cell重磅！是什么決定了我們的壽命？關(guān)鍵因素終于被找到！

2023-06-16 00:00:00來源： TargetMol小分子化合物專家瀏覽量：298

自古以來，如何延年益壽、長生不老一直都是最被關(guān)注的問題，古人們也為此做過諸多嘗試。而今隨著生命科學(xué)領(lǐng)域的科技發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壽命與我們的成長環(huán)境、飲食、藥物干預(yù)和先天遺傳都有關(guān)，但控制壽命的內(nèi)在原理還尚未有定論。近日，Cell 上的一篇文章首次分析多達(dá) 41 種哺乳動物，并總結(jié)確定了多種長壽的特征，就讓 T 仔帶領(lǐng)大家了解一下吧~

2023 年 6 月 2 日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的 Vadim N. Gladyshev 團隊在 Cell??發(fā)文 Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging ，揭示了物種內(nèi)和物種間的壽命調(diào)控和驅(qū)動因素，為抗衰藥物的開發(fā)提供了新的方向。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00476-2

通常而言，物種的最大壽命 ( ML ) 與其成年體重 ( AW ) 之間存在著很強的正相關(guān)性。在哺乳動物中，伊特魯里亞鼩鼱 ( Suncus etruscus )，體重 1.8 克，平均壽命 3.2 年，弓頭鯨 ( Balaena mysticetus )，體重超過 100 噸，最大壽命超過 200 年。然而，凡事總有例外，一些長壽物種，如裸鼴鼠 ( Heterocephalus glaber ) 和一些微型蝙蝠，包括人類的壽命就遠(yuǎn)高于體重預(yù)測壽命。這種壽命的多樣性是在進(jìn)化時間尺度上實現(xiàn)的，并且由多種機制影響。

目前已確定的哺乳動物種內(nèi)壽命的調(diào)控機制，包括環(huán)境干預(yù)（如熱量限制）、藥物干預(yù)（如雷帕霉素）、遺傳因素（如敲除生長受體基因）等都可以使小鼠更健康，并延長其壽命。并且有趣的是，在同物種內(nèi)，體型大小通常與壽命呈負(fù)相關(guān)，推測與低生長激素 ( GH ) 與胰島素樣生長因子 1 ( IGF-1 ) 活性相關(guān)。

為探究哺乳動物種內(nèi)和種間長壽的共有和獨有機制，本研究采集了涵蓋 12 個目的 41 種哺乳動物的6種組織（大腦、小腦、心臟、肝臟、腎臟和睪丸），共 371 個生物樣本，包括 4 種特別長壽的哺乳動物：裸鼴鼠、布氏蝠、弓頭鯨和人類。

哺乳動物組織的RNA-seq

RNA-seq 分析表明來自不同物種的基因主要按器官種類富集，而物種和器官是基因表達(dá)變異的主要來源。

在腎臟中，參與離子轉(zhuǎn)運和鈉轉(zhuǎn)運的基因過度表達(dá)，與其在超濾和選擇性重吸收中的功能一致。在肝臟中，檢測到參與類固醇代謝、解毒、補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)的基因表達(dá)更高。在心臟中，氧化磷酸化和三羧酸 ( TCA ) 循環(huán)相關(guān)基因過度表達(dá)，與其能量需求一致。大腦皮質(zhì)和小腦特異性表達(dá)參與突觸傳遞和神經(jīng)元分化的基因，而睪丸的特征則是編碼細(xì)胞周期蛋白、中心體蛋白和精子發(fā)生相關(guān)蛋白的基因過度表達(dá)，這與它們在有性生殖中的作用一致。

跨物種長壽的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征

通過對多物種大腦、肝臟和腎臟器官樣本的系統(tǒng)發(fā)育回歸分析，確定了 100-500 個與動物 最大壽命 ( ML ) 和雌性成熟時間 ( FTM ) 顯著相關(guān)的基因，其中 40%~70% 與物種ML和 FTM 顯著相關(guān)，代表性基因包括 Rpl30 、 Rpl28 和 Cul4b。

由此建立模型，利用組織基因表達(dá)譜，在很大程度上可以比 AW 更為準(zhǔn)確的預(yù)測物種最大壽命。

其中，Sdc1 和 Dtl 兩個基因一致被發(fā)現(xiàn)會在長壽物種的組織中分別上調(diào)和下調(diào)， Sdc1 編碼蛋白聚糖 syndecan-1 ，其缺陷會在小鼠體內(nèi)誘發(fā)炎癥， Dtl 表達(dá)增加與膀胱癌進(jìn)展相關(guān)，這可能是通過調(diào)節(jié) AKT/mTOR 通路實現(xiàn)的。

物種長壽的基因表達(dá)特征

通過對壽命相關(guān)基因表達(dá)變化 ( EC ) 的功能基因集富集分析 ( GSEA ) ，確定了一些與物種壽命相關(guān)的途徑，包括參與翻譯的基因上調(diào)（例如，編碼一個大的核糖體亞基的 Rpl28）和堿基切除修復(fù)（例如，編碼 N-甲基嘌呤 DNA 糖基化酶的 Mpg)，以及參與泛素介導(dǎo)的蛋白水解的基因下調(diào)（例如，編碼 cullin 蛋白家族成員的 Cul4b）、TCA 循環(huán)和胰島素加工。

哺乳動物衰老的基因表達(dá)生物標(biāo)志物

與此同時，研究還發(fā)現(xiàn)哺乳動物的衰老也存在普遍的分子機制，并且與年齡相關(guān) EC 呈正相關(guān)。

歸一化的結(jié)果確定了 200~900 個衰老基因表達(dá)特征，其中 13 個在 3 個物種和 17 種組織這種共有。包括 Vsig4 和 Nrep ，它們分別隨年齡上調(diào)和下調(diào)。Vsig4 編碼一種免疫檢查點蛋白，其表達(dá)與雄性小鼠的生理虛弱指數(shù)以及人類癌癥和幾種炎癥性疾病的進(jìn)展呈正相關(guān)。Nrep 的下調(diào)會導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶缺陷，血壓異常和肥胖。

哺乳動物衰老的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征

長壽和衰老中相同與不同的生物標(biāo)志物

利用 Fisher 的組合概率檢驗，確定了一份長壽和衰老中相同與不同分子生物標(biāo)志物的綜合列表，共同特征包括參與氧化磷酸化（例如，Ndufa9）、細(xì)胞凋亡（例如， Rela），以及補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)（例如， C1qb）。僅與長壽相關(guān)的基因包括一些線粒體核糖體蛋白基因（例如， Mrps15）

與長壽相關(guān)的代謝途徑

代謝組學(xué)分析鑒定得到一些長壽相關(guān)的生物標(biāo)志代謝物，包括腺苷、黃苷和琥珀酸，還有與長壽強相關(guān)的尿素、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NAD⁺），與負(fù)相關(guān)的L-胱硫醚。

與哺乳動物長壽相關(guān)的分子通路

長壽相關(guān)基因的進(jìn)化特征

對上述基因的富集分析表明，物種長壽相關(guān)基因在進(jìn)化上相當(dāng)古老（如 PI3K-Akt 、細(xì)胞因子、 TNF 和 MAPK 信號傳導(dǎo)、泛素介導(dǎo)的蛋白水解和細(xì)胞周期），在脊椎動物出現(xiàn)之前，而壽命延長干預(yù)基因（如脂肪酸代謝、呼吸電子傳遞和過氧化物酶體增殖物-激活的受體 [PPAR] 信號、補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)）則大多在四足動物時期才出現(xiàn)。

由此，作者使用 GeneQuery 和連接圖 ( CMap ) ，確定了小鼠中 7 種干預(yù)長壽和衰老的基因和通路，包括慢性缺氧、肝細(xì)胞特異性 Keap1 基因敲除、高脂肪飲食、端粒結(jié)合蛋白 Rap1 缺乏、 p21 在骨骼肌中的過度表達(dá)、肝細(xì)胞中 Dicer1 缺乏和肝臟中 NF-κB 激活劑 IKK2 的持續(xù)表達(dá)。

基于 CMap 預(yù)測選擇了 3 種誘導(dǎo)長壽 EC 的化合物，包括 PI3K 抑制劑 GDC-0941 、124 PKCβ 和 PI3K/Akt 通路抑制劑 enzastaurin 、MEK和 TNF-α 抑制劑 AS-703026。以及基于小鼠轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)確定了 3 種藥物，mTOR 抑制劑 KU0063794 、 AZD8055 和抗氧化劑 抗壞血酸棕櫚酸酯。

將這些化合物口服應(yīng)用于 UM-HET3 雄性小鼠 1 個月，并對它們的肝臟和腎臟樣本進(jìn)行 RNA-seq ，發(fā)現(xiàn) KU0063794 、抗壞血酸棕櫚酸酯、 AZD8055 和 GDC-0941 在基因、代謝組學(xué)和上顯示出促進(jìn)長壽的效果。其中KU0063794使老年小鼠的剩余壽命中位數(shù)和最大壽命分別延長 32.6% 和 10.9%，且改善了 30 個月時小鼠的步態(tài)速度、毛發(fā)和眼睛相關(guān)特征。