關(guān)于藥物研發(fā)流程，你了解多少？今天就讓小陶為你來(lái)一次藥物研發(fā)過(guò)程全面解析吧~

1. 結(jié)構(gòu)篩選

結(jié)構(gòu)篩選是新藥研發(fā)過(guò)程中至關(guān)重要的一項(xiàng)，決定著項(xiàng)目的生死存亡，可分為幾個(gè)類別：

1） 藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)

這是所有工作的開始。只有確定了靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才有展開的依據(jù)。確定靶標(biāo)和靶標(biāo)分析需要基于治療的疾病做大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析，從基因序列到晶體結(jié)構(gòu)，從基因組學(xué)到蛋白質(zhì)組學(xué)。這一階段整理的信息將直接影響和指導(dǎo)新藥研發(fā)的全流程。

2） 苗頭化合物（Hit）的發(fā)現(xiàn)

Hit是指對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。發(fā)現(xiàn)hit的主要途徑包括隨機(jī)篩選的方法和理性設(shè)計(jì)的方法。理性設(shè)計(jì)的方法主要基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的分子設(shè)計(jì)。人工進(jìn)行分子設(shè)計(jì)是一項(xiàng)復(fù)雜艱難，費(fèi)時(shí)又燒錢的龐大工程。藥物研發(fā)工作者通常會(huì)采用虛擬篩選的方式獲得Hit。

進(jìn)行計(jì)算機(jī)虛擬篩選有兩種方式可以選擇。

①基于受體的虛擬篩選，從靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，研究靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)的特征性質(zhì)以及它與小分子化合物之間的相互作用模式，根據(jù)與結(jié)合能相關(guān)的親和性打分函數(shù)對(duì)蛋白和小分子化合物的結(jié)合能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終從大量化合物分子中挑選出結(jié)合模式比較合理的、預(yù)測(cè)得分較高的化合物，用于后續(xù)的生物活性測(cè)試。

②基于配體的虛擬篩選，一般是利用抑制活性的小分子化合物，根據(jù)化合物的形狀相似性或藥效團(tuán)模型在化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索能夠與它匹配的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)。最后對(duì)這些挑選出來(lái)的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。

3） 候選藥物的獲得

在Hit的基礎(chǔ)上，通過(guò)ADMET預(yù)測(cè)分析、類藥五原則，結(jié)合靶標(biāo)分析階段的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息學(xué)分析所獲得的信息以及生物活性驗(yàn)證等等，除掉大部分研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的hit，獲得先導(dǎo)化合物（lead）。先導(dǎo)化合物，意為通過(guò)各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。

從先導(dǎo)化合物到候選藥物，我們需要對(duì)先導(dǎo)化合物的各種缺陷通過(guò)分子對(duì)接、生物電子等排原理、前藥原理等技術(shù)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾

總之，候選藥物的研發(fā)階段包含了創(chuàng)制藥物的四大要素：靶標(biāo)分析、檢測(cè)模型、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。基于多學(xué)科交叉的藥物分子設(shè)計(jì)是目前實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段。

關(guān)于苗頭化合物（Hit），先導(dǎo)化合物（Lead），臨床前候選化合物（PCC）的區(qū)別，可查看小陶之前的回答。

苗頭化合物（Hit），先導(dǎo)化合物（Lead），臨床前候選化合物（PCC）的區(qū)別是什么？5 贊同 · 0 評(píng)論回答

2. 臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)及審批

候選藥物經(jīng)過(guò)臨床前優(yōu)化制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)等研究，方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)和審批。

藥物臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備條件概括如下：

①獲得CFDA審批的藥品臨床試驗(yàn)批件 -

②符合規(guī)范的藥檢報(bào)告

③內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)

④具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)

⑤合格的研究人員

⑥規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案

⑦制定可操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（簡(jiǎn)稱SOP）。

3. 臨床試驗(yàn)

1） 臨床1期試驗(yàn)——評(píng)價(jià)藥物的安全性和劑量，需要20~100例健康志愿者

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，為新藥人體試驗(yàn)的起始期，又稱為早期人體試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)包括耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗(yàn)。

人體耐受性試驗(yàn)(clinical tolerance test) 是在經(jīng)過(guò)詳細(xì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人體對(duì)該藥的耐受程度，找出人體對(duì)新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為確定II期臨床試驗(yàn)用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究( clinical pharmacokinetics) 是通過(guò)研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄過(guò)程的規(guī)律，為II 期臨床試驗(yàn)給藥方案的制訂提供科學(xué)的依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)觀察的是藥物及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，這一過(guò)程主要通過(guò)數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行定量描述。藥代動(dòng)力學(xué)的基本假設(shè)是藥物的藥效或毒性與其所達(dá)到的濃度（如血液中的濃度）有關(guān)。

2） 臨床2期試驗(yàn)——評(píng)價(jià)藥物的療效，需要>100例病患志愿者

II期臨床試驗(yàn)為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)

3） 臨床3期試驗(yàn)——對(duì)藥物療效及安全性作進(jìn)一步評(píng)價(jià)，需要>300例病患志愿者

治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

本期試驗(yàn)的樣本量要遠(yuǎn)大于比前兩期試驗(yàn)，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對(duì)藥物的益處/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，為產(chǎn)品獲批上市提供支撐。

該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對(duì)照試驗(yàn)（random control trial, RCT)。臨床試驗(yàn)將對(duì)試驗(yàn)藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。

4. 上市申請(qǐng)及審批

新藥上市需要經(jīng)過(guò)兩道關(guān)卡，新藥臨床試驗(yàn)審批（IND）和新藥生產(chǎn)上市審批（NDA）。另外，對(duì)于那些“治療嚴(yán)重危及生命健康”的藥品有“綠色通道”，例如新冠疫苗。

5. 上市后監(jiān)測(cè)

藥物上市后仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。上市后的研究在國(guó)際上多數(shù)國(guó)家稱為“ IV期臨床試驗(yàn)”。以及用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

藥物研發(fā)是一個(gè)高投入高風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)伴隨高回報(bào)的行業(yè)，一旦藥物成功上市，那么回報(bào)也是驚人的。

陶術(shù)?物技術(shù)服務(wù)平臺(tái)可提供涵蓋各種靶標(biāo)和疾病領(lǐng)域的新藥篩選相關(guān)服務(wù)，包括計(jì)算機(jī)虛擬篩選、基于靶點(diǎn)的藥物活性篩選（如酶學(xué)靶點(diǎn)、核受體靶點(diǎn)）、抗腫瘤藥物體外篩選、藥物作?機(jī)理實(shí)驗(yàn)、分?互作檢測(cè)SPR等多種技術(shù)服務(wù)項(xiàng)?。憑借經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)團(tuán)隊(duì)、專業(yè)先進(jìn)的儀器設(shè)備、嚴(yán)謹(jǐn)合理的?案制定，我們?nèi)?打造篩選模型豐富、實(shí)驗(yàn)過(guò)程科學(xué)、報(bào)告結(jié)果可信的臨床前技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，為全球藥物研發(fā)??提供?品質(zhì)的?站式藥篩新體驗(yàn)。