癌癥轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原始發(fā)生的部位侵入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到身體其它部位繼續(xù)生長的過程，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。理想狀態(tài)下，控制腫瘤的擴散可以極大程度地延長患者的壽命，但目前很少有專門針對轉(zhuǎn)移的治療方法。

癌癥轉(zhuǎn)移的原因涉及多種復(fù)雜的生物學(xué)和分子機制，除了血管生成、遺傳和分子變化、腫瘤微環(huán)境以及免疫逃逸等常見原因外，在近期PNAS的新研究中，來自南加州大學(xué)的科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了一種新型腫瘤細(xì)胞擴散機制——GRP78 蛋白與一種轉(zhuǎn)錄因子 ID2 結(jié)合后會使癌細(xì)胞變得極具侵入性。

▲原文截圖

小貼士：

78K-kDa葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GRP78），也被稱為BiP，由HSPA5基因編碼，是熱休克蛋白70（HSP70）家族的成員之一，也是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的分子伴侶。它參與蛋白質(zhì)的折疊和組裝，并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，還可以通過直接或間接的相互作用調(diào)節(jié)PI3K、TGF-β、CD44和KRAS等致癌驅(qū)動因子。在癌細(xì)胞中，GRP78通常過度表達(dá)，并且可以轉(zhuǎn)位到其他細(xì)胞區(qū)域，獲得新的功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生。

源于肺腺癌的研究

在最初的研究中，研究人員只是想了解腫瘤中 GRP78 與 EGFR 之間的聯(lián)系（EGFR 的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤、預(yù)后差有關(guān)）。他們使用了肺癌細(xì)胞系為研究模型，發(fā)現(xiàn)在人類肺腺癌（LUAD）中，GRP78 的 mRNA 表達(dá)水平比正常肺組織高，并且是 LUAD 患者生存的不良預(yù)后因子。

隨后，他們?使用 siRNA 在 7 種不同 EGFR 基因型的人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中敲低 GRP78。經(jīng)過一系列的實驗后發(fā)現(xiàn)，GRP78 的敲低可以降低 EGFR 的表達(dá)水平，而不影響 KRAS 的表達(dá)水平。這表明 GRP78 可能通過?轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)?的方式?調(diào)控 EGFR 的表達(dá)。

▲GRP78在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)EGFR表達(dá)

接下來他們使用免疫熒光顯微鏡檢測了 GRP78 在人類肺癌細(xì)胞系中的定位，發(fā)現(xiàn)GRP78 在肺癌細(xì)胞中不僅定位在典型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)近核區(qū)域，而且還定位在細(xì)胞核中。

在正常人類肺上皮細(xì)胞中，GRP78 在正常培養(yǎng)條件下無法在細(xì)胞核中檢測到。但是，當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激刺激時，GRP78 在細(xì)胞核中的定位就變得明顯。

為了進(jìn)一步證實核內(nèi) GRP78 的存在，研究使用了一個 GRP78-GFP 融合蛋白，通過活細(xì)胞成像技術(shù)觀察到 GRP78 在細(xì)胞核中的定位。證明了GRP78 可以在肺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，并且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，GRP78 在細(xì)胞核中的定位會變得更加明顯。

▲GRP78在人類肺癌細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的正常肺上皮細(xì)胞中易位到細(xì)胞核

意外的發(fā)現(xiàn)

接下來，研究人員想要更多地了解 GRP78 進(jìn)入細(xì)胞核后發(fā)生的事情。他們通過實驗鑒定了 GRP78 的核定位信號（NLS），并意外揭示了 GRP78 在細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機制——GRP78 可以直接調(diào)節(jié)基本螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子 ID2 的表達(dá)，從而影響肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。

小貼士

簡而言之：ID2是一種基本螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子，具有腫瘤抑制作用。GRP78可以與ID2相互作用，從而阻斷ID2對EGFR的抑制作用，從而促進(jìn)EGFR的轉(zhuǎn)錄。并且，這種效應(yīng)是依賴于GRP78的核定位信號（NLS）的。

研究人員還使用 RNA-Seq 分析技術(shù)，評估了核內(nèi) GRP78 對人類 H1975 肺癌細(xì)胞系中基因表達(dá)的影響。實驗結(jié)果表明，GRP78 可以影響多個與肺癌細(xì)胞侵襲和遷移相關(guān)的基因的表達(dá)，包括 ID2、CDH1、CDH2、VIM、FN1 等。GRP78 可以通過與 ID2 相互作用，從而阻斷 ID2 對這些基因的抑制作用，從而促進(jìn)它們的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)的遷移。

▲細(xì)胞核中的GRP78在人類肺癌細(xì)胞中調(diào)控與細(xì)胞遷移和侵襲相關(guān)的基因表達(dá)

總結(jié)

綜上，這項研究為癌癥的治療提供了多種潛在新途徑。這些途徑包括調(diào)控 GPR78 以減少肺癌中 EGFR 的活性，或干預(yù)其與 ID2 的結(jié)合。此外，GRP78 還可與在癌癥中扮演關(guān)鍵角色的其他核內(nèi)蛋白相互作用，為癌癥生物學(xué)領(lǐng)域探索了新的研究方向。雖然目前研究僅針對肺癌細(xì)胞展開，但 GRP78 在多種癌癥類型中發(fā)揮類似作用，例如胰腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。

因此，GRP78 的作用不僅限于在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中的作用，還涉及多個細(xì)胞過程和通路。未來的研究應(yīng)該更加全面地探索 GRP78 在癌癥中的作用機制，以便更好地理解癌癥的發(fā)生和發(fā)展，并為癌癥治療提供更有效的策略。

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