抗生素的使用是醫(yī)學史上的重大革命之一，為多種曾經(jīng)致命的傳染病提供了有效的治療。但隨著現(xiàn)代醫(yī)學中抗生素的廣泛應用，病原體的耐藥性也逐漸成為棘手的問題。因此，新一代的抗生素開發(fā)刻不容緩。
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2023 年 8 月 22 日，來自荷蘭烏得勒支大學的研究團隊在 Cell 發(fā)文：?An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target?，從未培養(yǎng)的土壤細菌中分離得到一種新的抗生素 Clovibactin ，對多種耐藥革蘭氏陽性菌具有抗菌活性，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~當前臨床上使用的抗生素大多源自土壤細菌中篩選而來的天然產(chǎn)物骨架。然而由于不同菌種生長環(huán)境的特殊性，仍有 99%?的菌種并未在實驗室中被培養(yǎng)。本研究中，作者把目光瞄向了一些需要長時間孵育才能在體外開始生長的環(huán)境細菌以及孢子。在孵育 12 周后，通過黃金色葡萄球菌營養(yǎng)瓊脂平板篩選得到一株具有顯著抑菌作用的菌株。因其 16S rDNA 序列與 E. terrae 的相似性高達 99%?，作者將該分離株命名為?E. terrae ssp. carolina?。由于 E. terrae 是一種“未培養(yǎng)”細菌，無法通過常規(guī)方法回收，作者決定對 E. terrae ssp. carolina 提取物中的抗菌化學成分進行鑒定。通過高效液相色譜?(?HPLC?)?分離得到一種??Antibase?數(shù)據(jù)庫中未有記錄的化合物組分，質(zhì)量為 903.5291?[M+H]+。質(zhì)譜和液體核磁共振?( NMR )?解析發(fā)現(xiàn)，該化合物是一種新型的縮酚酞，并將其命名為?Clovibactin?。進一步的，作者對 E. terrae ssp. carolina 進行了全基因組測序，定位到一段與 Clovibactin 合成相關的基因簇，包含兩個非核糖體肽合酶?( NRPS )?基因?( cloA和cloB )、一個轉(zhuǎn)運蛋白基因?( cloC )?和一個裁剪酶?( cloD )?，并提出了 Clovibactin 的生物合成途徑。▲?Clovibactin 的生物合成基因簇和擬議的生物合成途徑Clovibactin?對多種耐藥性的革蘭氏陽性病原體都具有抗菌活性，包括?耐甲氧西林金黃色葡萄球菌?(?MRSA?)?、耐達托霉素和中度耐萬古霉素金黃色葡萄球菌??(?VISA?)??菌株以及難以治療的耐萬古霉素腸球菌糞腸球菌和糞腸球菌（?耐萬古霉素腸球菌?[VRE]?）。與萬古霉素相比，Clovibactin 能夠更有效的殺死金黃色葡萄球菌，最低殺菌濃度?( MBC )?為 2 × MIC（最低抑菌濃度）。
?▲Clovibactin 體外和體內(nèi)殺滅金黃色葡萄球菌在實驗過程中，作者注意到，Clovibactin 對細胞具有很強的降解能力。通過對金黃色葡萄球菌主要生物合成途徑（DNA、RNA、蛋白質(zhì)和肽聚糖）前體進行標記后發(fā)現(xiàn)，Clovibactin 特異性干擾放射性標記?N -乙酰氨基葡萄糖?( GlcNAc )?摻入細胞壁，抑制?肽聚糖?( PGN )?和壁磷壁酸?( WTA )?合成的膜相關步驟，干擾細胞壁的合成，導致細胞裂解。基于 liaI-lux 誘導監(jiān)測以及細胞熒光染色的結(jié)果，作者縮小了細胞壁生物合成途徑內(nèi)分子靶標的范圍。Clovibactin 主要通過靶向?十一異戊二烯焦磷酸?( C?55?PP?) 、脂質(zhì)?II?以及脂質(zhì)??III?WTA?等多種參與細胞壁生物合成的底物的?焦磷酸?( PPi?)??基團，形成超分子結(jié)構的小寡聚物，組裝成的原纖維，穩(wěn)定結(jié)合脂質(zhì)，從而阻斷病原體細胞壁的生物合成，起到殺菌作用。并且由于該靶點的低變異性與在細菌膜外的特異性分布，使得 Clovibactin?更不易被耐藥，并具有較低的細胞毒性。▲ Clovibactin -脂質(zhì) II 復合物在膜中的 ssNMR 結(jié)構模型和寡聚綜上，本研究在未培養(yǎng)的土壤微生物中篩選提取到一種具有良好革蘭氏陽性耐藥菌抗菌活性的抗生素?Clovibactin，獨特的作用靶點使其具有良好的選擇性，且更不易耐藥。期待 Clovibactin 作為先導化合物，在耐藥菌抗生素的開發(fā)中起到關鍵的指導作用~當下，抗生素相關研究依舊如火如荼，文中的?Clovibactin?產(chǎn)品?TargetMol? ?正在加急研發(fā)合成中，歡迎公眾號私信或聯(lián)系當?shù)劁N售跟進最新進度。此外?TargetMol??還可為您提供抗生素庫、抗感染天然產(chǎn)物庫以及?Mini 真菌代謝天然產(chǎn)物篩選庫，助力您靶向?抗生素后續(xù)的新藥研發(fā)工作。歡迎點擊下方產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)產(chǎn)品頁查看，如感興趣或有疑問可私聊 T 仔咨詢噢~[1]?Shukla?R,?Peoples?AJ,?Ludwig?KC,?et?al.?An?antibiotic?from?an?uncultured?bacterium?binds?to?an?immutable?target?[published?online?ahead?of?print,?2023?Aug?16].?Cell.?2023;S0092-8674(23)00853-X.?doi:10.1016/j.cell.2023.07.038
