阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，隨著疾病的進(jìn)展，患者大腦中的神經(jīng)元會(huì)逐漸退化和死亡，進(jìn)而導(dǎo)致記憶力和認(rèn)知能力逐漸下降。然而，神經(jīng)元丟失的潛在機(jī)制至今仍不清楚。

近日，一項(xiàng)發(fā)表在Science雜志上的研究揭示了與神經(jīng)元死亡密切相關(guān)的關(guān)鍵因素——一種名為MEG3的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 基因可誘導(dǎo)人類神經(jīng)元程序性壞死（necroptosis）。這一發(fā)現(xiàn)給 AD 的進(jìn)展過(guò)程帶來(lái)了新視角，為未來(lái)開發(fā)新的療法提供了新的研究方向和潛在治療途徑。

▲點(diǎn)擊圖片可跳轉(zhuǎn)原文

重大突破

在這項(xiàng)研究中，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)?新模型，將健康的人類和小鼠神經(jīng)元植入 AD 小鼠模型的大腦中，以研究它們?cè)诖竽X老化過(guò)程中的變化。

研究人員在移植到小鼠 AD 模型大腦中的人類和小鼠神經(jīng)元中分離出轉(zhuǎn)錄組，并進(jìn)行了測(cè)序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有人類神經(jīng)元表現(xiàn)出 AD 的典型病理特征，包括神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）、顆粒囊性神經(jīng)變性（GVD）、磷酸化 Tau 血液生物標(biāo)志物和顯著的神經(jīng)元細(xì)胞喪失。同時(shí)，異種移植的神經(jīng)元發(fā)生了程序性壞死，約有 50% 異種移植的人類神經(jīng)元在 Aβ 小鼠中死亡。

對(duì)于神經(jīng)元死亡的原因，研究人員并未觀察到與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因表達(dá)變化，但發(fā)現(xiàn)編碼程序性壞死執(zhí)行蛋白的基因 MLKL 和 RIPK3 顯著上調(diào)。

▲異種移植神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄變化

既然神經(jīng)元細(xì)胞的喪失主要是由程序性壞死引起的，那么，又是什么驅(qū)動(dòng)著神經(jīng)元程序性壞死呢？研究人員在異種移植的人類神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)表達(dá)改變的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA，其中?上調(diào)最顯著的 MEG3引起了研究人員的注意。

MEG3 是一種長(zhǎng)鏈非編碼 RNA，參與調(diào)控細(xì)胞死亡途徑。盡管在過(guò)去未被認(rèn)為與阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)，但研究人員在數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)，AD 患者的大腦中也存在 MEG3 上調(diào)的現(xiàn)象，并且通過(guò) qPCR 驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在從 AD 患者的顳葉提取的 RNA 中，MEG3 的表達(dá)上調(diào) 了2-3 倍。

體外實(shí)驗(yàn)也顯示，MEG3 表達(dá)可以通過(guò)激活細(xì)胞程序性壞死途徑標(biāo)志物（包括pRIPK1、pRIPK3 和 pMLKL）誘導(dǎo)人類神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

▲長(zhǎng)鏈非編碼RNA MEG3 誘導(dǎo)人類神經(jīng)元程序性壞死

進(jìn)一步，研究人員還對(duì)接受異種移植的小鼠進(jìn)行了?ponatinib?和?dabrafenib?壞死程序激酶抑制劑治療。它們發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的小鼠相比，治療組中的 pRIPK1、pRIPK3 和 pMLKL 水平顯著下降。神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的 qPCR 分析顯示，與對(duì)照組相比，治療組中的?神經(jīng)元數(shù)量顯著增加。此外，進(jìn)一步的研究還揭示了 RIPK3 基因的敲除對(duì)神經(jīng)元的存活具有改善作用，并且在?缺乏 RIPK3 的人類神經(jīng)元中，壞死信號(hào)顯著減少。

▲抑制壞死可防止人類神經(jīng)細(xì)胞喪失

也就是說(shuō)，通過(guò)藥物或基因介入受體相互作蛋白激酶（RIPK1、RIPK3）或混合線粒體激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL），可以抑制程序性壞死，從而挽救異種移植的人類神經(jīng)元的喪失。因此，研究人員認(rèn)為，MEG3 可能通過(guò)促進(jìn)程序性壞死途徑來(lái)促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。

總結(jié)

總之，這項(xiàng)研究使用了人類或小鼠神經(jīng)元，并將它們移植到 AD 小鼠模型的大腦中。研究結(jié)果表明，只有人類神經(jīng)元顯示了與阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)的纏結(jié)、顆粒囊泡神經(jīng)退行性變（GVD）、磷酸化 tau 血液生物標(biāo)志物以及顯著的神經(jīng)元喪失。此外，長(zhǎng)鏈非編碼 RNA MEG3 的單獨(dú)表達(dá)已被證明足以在體外誘導(dǎo)人類神經(jīng)元壞死。通過(guò)降低 MEG3 的表達(dá)并采用藥物或基因干預(yù)措施來(lái)抑制受體相互作蛋白激酶 RIPK1、RIPK3 或混合線粒體激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL），成功拯救了異種移植的人類神經(jīng)元的細(xì)胞喪失。這項(xiàng)研究為我們提供了關(guān)于 AD 分子機(jī)制的新見(jiàn)解，同時(shí)為開發(fā) AD 的新治療方法奠定了理論基礎(chǔ)。

神經(jīng)退行性疾病是機(jī)體神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失而引發(fā)的一類疾病。陶術(shù)可提供?神經(jīng)退行性疾病化合物庫(kù)、抗阿爾茨海默癥化合物庫(kù)、RNA靶向化合物庫(kù)以及激酶抑制劑庫(kù)等化合物庫(kù)，助力您神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的靶點(diǎn)鑒定和藥物研發(fā)，歡迎私信咨詢~

參考資料：

[1] Sriram Balusu et al. ,MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease.Science381,1176-1182(2023).DOI:10.1126/science.abp9556

[2] Daniel W. Sirkis Jennifer S. Yokoyama ,Role for cell death pathway in Alzheimer’s disease.Science381,1156-1157(2023).DOI:10.1126/science.adk2009