?代謝異常是癌癥的重要特征之一，挖掘癌癥代謝異常的調(diào)控機(jī)制對闡明癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制具有重大意義。其中，精氨酸可通過影響代謝重編程以促進(jìn)腫瘤的生長。然而，關(guān)于腫瘤細(xì)胞精氨酸代謝的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。

近日，一項發(fā)表于?Cell?的研究通過肝細(xì)胞癌（HCC）小鼠模型進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等多方面的研究，揭示了?精氨酸驅(qū)動腫瘤代謝的關(guān)鍵機(jī)制。為肝癌治療提供了新的途徑，快和小陶一起來看看吧~

▲原文截圖

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為了揭示 HCC 中的代謝變化，研究人員首先利用 mTOR 驅(qū)動的 HCC 小鼠模型中分離的肝腫瘤進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究。觀察到 L-dKO（特異性腫瘤抑制基因TSC1和PTEN雙基因敲除）腫瘤中發(fā)生了明顯的精氨酸代謝改變——腫瘤細(xì)胞中精氨酸水平顯著升高（腫瘤細(xì)胞本身很少或不產(chǎn)生精氨酸），且高水平的精氨酸是腫瘤生長所必需的。

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▲精氨酸在肝臟腫瘤中升高，促進(jìn)腫瘤形成

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精氨酸如何導(dǎo)致致瘤性？

精氨酸是一種多功能的氨基酸，不僅是蛋白質(zhì)合成的基本組成部分，還是多胺、肌酸和一氧化氮的前體。在小鼠實驗中，由于肝癌小鼠受到尿素循環(huán)通路的抑制，導(dǎo)致精氨酸合成減少，但腫瘤能夠通過增加精氨酸的攝取來彌補(bǔ)這一不足。因此，當(dāng)研究人員將小鼠?飲食中的精氨酸水平降低至正常水平的 10% 或 1% 時，肝癌小鼠的腫瘤負(fù)荷明顯減少，這表明精氨酸對于腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要。

此外，腫瘤細(xì)胞之所以能夠維持高濃度的精氨酸，是通過增加攝取并減少向多胺的轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)的。在 L-dKO 小鼠中，研究人員觀察到腫瘤細(xì)胞中多胺代謝酶的表達(dá)發(fā)生了變化，具體表現(xiàn)為精氨酸酶1（ARG1）和胍丁胺酶（AGMAT）的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，抑制了它們催化精氨酸向多胺的轉(zhuǎn)化途徑，從而減少了精氨酸的消耗。與此同時，這一變化誘導(dǎo)了天冬氨酸合成酶（ASNS）的表達(dá)和天冬酰胺的產(chǎn)生，促進(jìn)了精氨酸的攝取，從而保持了高水平未代謝的精氨酸存在。

▲ARG1和AGMAT的缺失促進(jìn)了肝臟腫瘤的形成

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進(jìn)一步，研究人員選擇 SNU449 細(xì)胞系建立了一個模擬 L-dKO 腫瘤的體外試驗系統(tǒng)，以探究精氨酸水平的致瘤性。實驗發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中，RBM39 作為轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子，特異性地與精氨酸結(jié)合，從而調(diào)節(jié)代謝基因的表達(dá)。

小貼士

RBM39 是一種 RNA 結(jié)合蛋白，參與轉(zhuǎn)錄共調(diào)控和選擇性 RNA 剪接。其降解會導(dǎo)致異常剪接和差異基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程并導(dǎo)致腫瘤消退。

RBM39 的缺失或精氨酸限制（即ARG1/AGMAT表達(dá)下調(diào)）可以降低代謝基因的表達(dá)，包括 ASNS、PSAT1、PSPH、GLSK、GLUT3、HK2、NNMT 和 AOC3 等。這表明?RBM39 可以通過轉(zhuǎn)錄控制代謝基因的表達(dá)，從而影響肝癌細(xì)胞的代謝重編程。此外，RBM39 的表達(dá)水平升高可以促進(jìn) ASNS 的表達(dá)，從而增加精氨酸的攝取，進(jìn)一步重編程代謝通路，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

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▲高濃度精氨酸通過結(jié)合RBM39重編程癌細(xì)胞代謝

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肝癌新療法？

既然精氨酸可以結(jié)合 RBM39 改變代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，那是否可以靶向此途徑來消除腫瘤呢?

帶著這個疑問，研究人員分析了來自肝癌患者的腫瘤和相鄰非腫瘤組織生物樣本的蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組。發(fā)現(xiàn)與小鼠肝癌模型中觀察到的類似，肝癌患者的腫瘤表現(xiàn)出尿素循環(huán)受抑制、多個精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)以及多胺生物合成酶失調(diào)等特征。尤其是在侵襲性肝癌中，ARG1 和 AGMAT 的表達(dá)降低，而 RBM39 和 ASNS 的表達(dá)增加。

▲ARG1, AGMAT，精氨酸和RBM39在人類HCC患者中的作用

接下來，研究人員利用可降解 RBM39 的藥物?indisulam?處理了源自 20 個患者的 HCC 類器官樣本，發(fā)現(xiàn)?Indisulam?以劑量依賴的方式遏制了所有類器官的生長。表明?RBM39 的耗竭可能是治療 HCC 的一個選擇。

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小結(jié)

總的來說，腫瘤細(xì)胞通過增加精氨酸的攝入并減少其向多胺的轉(zhuǎn)化，從而積累高水平的精氨酸。這種高水平的精氨酸重新編程了代謝，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。精氨酸通過結(jié)合到 RBM39，控制代謝基因的表達(dá)，尤其是通過促進(jìn) ASNS 的表達(dá)，從而刺激天冬氨酸的合成，進(jìn)一步加強(qiáng)了對精氨酸的吸收，形成了一個正反饋循環(huán)，維持了高精氨酸水平和致癌代謝。

此外，研究還提出了以 RBM39 為靶點的潛在癌癥治療策略。RBM39 的缺失或精氨酸限制可以降低代謝基因的表達(dá)，包括 ASNS、PSAT1、PSPH、GLSK、GLUT3、HK2、NNMT 和 AOC3 等，并抑制肝癌的進(jìn)展。綜上，這項研究深入探討了肝癌代謝重編程的機(jī)制，并確定了 RBM39 作為潛在的治療靶點，為肝癌治療提供了新的希望。

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參考資料：

[1]?Mossmann D, Müller C, Park S, et al. Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39 [published online ahead of print, 2023 Sep 26].?Cell. 2023;S0092-8674(23)01032-2. doi:10.1016/j.cell.2023.09.011

[2]?Scientists discover arginine drives metabolic reprogramming to promote tumor growth in liver cancer. https://medicalxpress.com/news/2023-10-scientists-arginine-metabolic-reprogramming-tumor.html