今日，阿斯利康已就對(duì)亙喜生物科技集團(tuán)（納斯達(dá)克股票代碼：GRCL；簡(jiǎn)稱(chēng)“亙喜生物”）收購(gòu)提案簽署最終協(xié)議，進(jìn)一步深化阿斯利康在細(xì)胞療法領(lǐng)域布局。此次擬議收購(gòu)將為阿斯利康不斷擴(kuò)充的細(xì)胞療法管線增添GC012F CAR-T細(xì)胞療法。基于FasTCAR技術(shù)平臺(tái)打造的GC012F是一款處于臨床階段的創(chuàng)新型BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T)，有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、其他多類(lèi)惡性血液腫瘤以及自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE））的新一代治療方案。自體CAR-T細(xì)胞療法的原理是通過(guò)重新編輯修飾患者自身的免疫T細(xì)胞，使之靶向攻擊致病細(xì)胞以治療疾病，其生產(chǎn)制備過(guò)程較為復(fù)雜且耗時(shí)較長(zhǎng)。亙喜生物的FasTCAR次日生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，不但能顯著縮短生產(chǎn)時(shí)間，還能強(qiáng)化T細(xì)胞健康狀態(tài)，進(jìn)而有望提高自體CAR-T療法的有效性。該技術(shù)未來(lái)也有望應(yīng)用于治療罕見(jiàn)病。亙喜生物將作為阿斯利康全資子公司繼續(xù)在中國(guó)及美國(guó)運(yùn)營(yíng)。根據(jù)最終協(xié)議條款，阿斯利康將合并收購(gòu)亙喜生物的所有稀釋后股份（包括所有ADS代表的股份）。阿斯利康將在交易交割時(shí)，以普通股（“普通股”）每股現(xiàn)金價(jià)格2美元（相當(dāng)于每股ADS10美元）完成收購(gòu)。此外，條款中還附加了一項(xiàng)不可交易的或有價(jià)值權(quán)益，阿斯利康將在達(dá)到特定監(jiān)管相關(guān)里程碑時(shí)，支付普通股每股現(xiàn)金價(jià)格0.3美元（相當(dāng)每股ADS 1.5美元)。交易對(duì)價(jià)中的現(xiàn)金首付部分的交易價(jià)值約為10億美元，較之亙喜生物在2023年12月22日的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)62%，比公告發(fā)布前的60天成交量加權(quán)平均價(jià)格（VWAP）3.94美元溢價(jià)154%。如果這筆首付款以及潛在的或有價(jià)值付款達(dá)成的話，合計(jì)交易價(jià)值約為12億美元，較之亙喜生物在2023年12月22日的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)86%，比60天的VWAP溢價(jià)192%。作為擬議交易的一部分，阿斯利康將獲得亙喜生物資產(chǎn)負(fù)債表上剩余的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物及短期投資。截至2023年9月30日，亙喜生物資產(chǎn)負(fù)債表上的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和短期投資總額為2.341億美元。該交易預(yù)計(jì)將于2024年第一季度交割，具體取決于慣常的交割條件、包括監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，以及亙喜生物股東的批準(zhǔn)。該交易不影響阿斯利康2023財(cái)年業(yè)績(jī)指導(dǎo)。
亙喜生物成立于2017年，致力于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)突破性細(xì)胞療法用于治療癌癥及自身免疫性疾病，2021年在美國(guó)納斯達(dá)克上市。目前市值5.94億美元。根據(jù)2023年Q3季度報(bào)告，亙喜當(dāng)季研發(fā)支出為0.901億元（折合1230萬(wàn)美元），上年同期為1.334億元。減少的主要原因是研究、開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)的支出減少。2023年8月7日，亙喜生物曾宣布與多家知名投資機(jī)構(gòu)達(dá)成至多1.5億美元私募配售融資，本次超額認(rèn)購(gòu)的融資交易由Vivo Capital領(lǐng)投，國(guó)際知名醫(yī)療行業(yè)機(jī)構(gòu)投資者Adage Capital Partners LP等，當(dāng)時(shí)透露總?cè)谫Y額預(yù)計(jì)可支持公司日常運(yùn)營(yíng)至2026年下半年。亙喜生物擁有一整套專(zhuān)有的基因工程改造技術(shù)，包括雙特異CAR和增強(qiáng)型CAR，可與公司自主研發(fā)的 FasTCAR 和 TruUCAR 技術(shù)平臺(tái)相結(jié)合，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T候選產(chǎn)品的治療效果。在傳統(tǒng)的CAR-T生產(chǎn)過(guò)程中，首先使用CD3和/或CD28抗體激活患者的T細(xì)胞，然后以病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，以表達(dá)一種或多種CAR。這些經(jīng)過(guò)改造的CAR-T細(xì)胞在被注射回人體前會(huì)在體外進(jìn)行擴(kuò)增，生產(chǎn)過(guò)程整體通常需要1到6周。亙喜憑借專(zhuān)有的FasTCAR平臺(tái)，能夠使用來(lái)自慢病毒且具有高質(zhì)量、并表現(xiàn)出高基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的XLenti載體，同時(shí)激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)處于靜息狀態(tài)的T細(xì)胞。在轉(zhuǎn)導(dǎo)后，一種或多種CAR會(huì)整合到T細(xì)胞基因組中并穩(wěn)定表達(dá)。基于亙喜的臨床前研究，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)的 T 細(xì)胞具有較高的擴(kuò)增和腫瘤細(xì)胞清除活性，去除了體外細(xì)胞擴(kuò)增步驟的必要性，可直接成劑、給患者使用?；谶@樣的創(chuàng)新，F(xiàn)asTCAR技術(shù)能將激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增步驟轉(zhuǎn)化為一個(gè)單一的“同步激活-轉(zhuǎn)導(dǎo)”步驟。如下圖所示，該技術(shù)能將自體CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)時(shí)間從行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的1到6周，顯著縮短到次日生產(chǎn)完畢。
TruUCAR是亙喜生物的同種異體CAR-T療法專(zhuān)有平臺(tái)，能以較低成本打造出“通用型”產(chǎn)品。為降低同種異體T細(xì)胞引發(fā)的移植物抗宿主病（GvHD）風(fēng)險(xiǎn)，亙喜生物利用CRISPR/Cas9 去破壞T細(xì)胞受體 α 恒定 (TRAC) 位點(diǎn)，以消除TruUCAR候選產(chǎn)品TCR復(fù)合物的表面表達(dá)。此外，為消除潛在的“內(nèi)耗”現(xiàn)象（CAR-T細(xì)胞間互相殺傷），亙喜利用CRISPR/Cas9破壞了CD7—— 一種CAR-T細(xì)胞上表達(dá) pan T 和 NK的標(biāo)記 。TruUCAR的模塊化平臺(tái)提供了設(shè)計(jì)上的靈活性，以便于針對(duì)不同抗原，調(diào)整、替換CAR的構(gòu)型。例如，抗HvG和抗GvHD功能可以通過(guò)雙特異CAR設(shè)計(jì)或單CAR設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)雙特異性功能。在采用雙特異CAR設(shè)計(jì)的情況下，一種CAR用于“防御”，靶向患者自身會(huì)進(jìn)行同種異體反應(yīng)性殺傷的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，保護(hù)CAR-T細(xì)胞不被排斥；而第二種CAR則用于“ 攻擊”，靶向腫瘤抗原以清除腫瘤細(xì)胞。在采用單一CAR設(shè)計(jì)的情況下，CAR執(zhí)行雙重功能，既靶向會(huì)進(jìn)行同種異體反應(yīng)殺傷的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，也靶向T腫瘤細(xì)胞。此外，該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)中，還將一個(gè)增強(qiáng)型分子嵌入到TruUCAR的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中，以提升TruUCAR T細(xì)胞的擴(kuò)增能力。
除了GC012F之外，亙喜生物的研發(fā)管線還有多款創(chuàng)新產(chǎn)品，包括CD19/CD7 GC509，針對(duì)實(shí)體瘤的Claudin18.2 GC506，以及CD19/CD7 GC502、BCMA/CD7 GC508兩款通用CAR-T療法。
1、GC012F—— BCMA/CD19 自體CAR-TGC012F是亙喜生物核心資產(chǎn)，是一款基于亙喜生物專(zhuān)有的FasTCAR技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細(xì)胞療法，有望變革性地為癌癥和自身免疫性疾病治療帶來(lái)快速、深入且持久的效果，并具備差異化的安全性優(yōu)勢(shì)。目前，該公司正在開(kāi)展GC012F的多項(xiàng)臨床研究，適應(yīng)癥覆蓋難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（rSLE）、復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)、新確診的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）以及B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）等。- 針對(duì)rSLE適應(yīng)癥的NDMM IIT臨床試驗(yàn)的最新研究臨床數(shù)據(jù)顯示，總體應(yīng)答率（ORR）為100%，微小殘留病灶陰性的嚴(yán)格完全緩解率（MRD- sCR）為95.5%，且安全性繼續(xù)保持既往優(yōu)異的結(jié)果。今年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)亙喜生物針對(duì)rSLE的I期臨床試驗(yàn)， 12月rSLE臨床國(guó)內(nèi)獲批。
- 針對(duì)RRMM適應(yīng)癥，2023年2月，亙喜生物宣布FasTCAR-T GC012F治療RRMM的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已先后獲得美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，相關(guān)臨床試驗(yàn)即將啟動(dòng)。
2、GC502—— CD19/CD7 異體CAR-TGC502是一款通用型同種異體CD19/CD7雙靶向CAR-T療法。在2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布GC502截至2022年1月28日的FIH研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：- 4名入組的r/r B-ALL患者，接受了兩種不同劑量水平和兩種不同配方的治療。值得一提的是，所有患者此前均接受過(guò)深度的既往治療，包括都曾接受了自體或供者來(lái)源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T細(xì)胞治療；
- 4名患者中有3名患者達(dá)到了微小殘留病灶陰性的完全緩解/血細(xì)胞數(shù)量未完全恢復(fù)的完全緩解（MRD-CR/CRi）；
- 1名患者在1個(gè)月時(shí)達(dá)到了部分緩解，隨后在第39天接受了同種異體造血干細(xì)胞移植；
在安全性方面，總體耐受良好，所有不良反應(yīng)都可控、可逆。2023年阿斯利康在細(xì)胞療法領(lǐng)域的投資動(dòng)作1、2023年11月，AZ合作與投資Cellectis今年11月，阿斯利康曾宣布與臨床階段的生物技術(shù)公司Cellectis達(dá)成合作和投資協(xié)議，以加速在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和罕見(jiàn)病等高度未滿足需求的領(lǐng)域開(kāi)發(fā)下一代療法。根據(jù)合作協(xié)議的條款，阿斯利康將利用Cellectis專(zhuān)有的基因編輯技術(shù)和制造能力，設(shè)計(jì)新型細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，加強(qiáng)阿斯利康在這一領(lǐng)域不斷增長(zhǎng)的產(chǎn)品。作為協(xié)議的一部分，阿斯利康專(zhuān)門(mén)保留了25個(gè)基因靶點(diǎn)，從中可以探索多達(dá)10個(gè)候選產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)發(fā)。Cellectis將于今年第四季度從阿斯利康獲得1.05億美元首付款，其中包括根據(jù)研究合作協(xié)議條款支付的2500萬(wàn)美元預(yù)付款和8000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。此外，Cellectis還有資格從10種研究性新藥（IND）獲得期權(quán)費(fèi)和開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷(xiāo)售相關(guān)的里程碑付款，每種候選產(chǎn)品每款從7000萬(wàn)美元到2.2億美元不等，外加分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。阿斯利康保留根據(jù)研究合作協(xié)議開(kāi)發(fā)的候選產(chǎn)品的全球獨(dú)家許可選擇權(quán)，該許可將在IND申報(bào)之前行使。2、2023年6月投資Quell Therapeutics2023年6月，阿斯利康宣布與Quell Therapeutics達(dá)成協(xié)議，根據(jù)協(xié)議Quell將獲得阿斯利康8500萬(wàn)美元的預(yù)付款，后續(xù)有資格進(jìn)一步獲得超過(guò)20億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程款。雙方將利用Quell專(zhuān)有的Treg細(xì)胞工程模塊工具箱，開(kāi)發(fā)用于自身免疫性疾病的自體多模塊Treg細(xì)胞候選療法。這些療法有可能治愈I型糖尿?。═1D）和炎癥性腸?。↖BD）。此外，Quell將保留其主要Treg細(xì)胞治療候選藥物QEL-001的全部所有權(quán)以及正在進(jìn)行的神經(jīng)炎癥臨床前項(xiàng)目。
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