巨噬細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞，其活化與否在癌癥的進(jìn)展和治療中扮演著關(guān)鍵角色。因此，探索如何有效激活巨噬細(xì)胞，以及這種激活如何影響癌癥治療效果，成為了該領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。

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2023 年 12 月 5 日，一篇發(fā)表于?Cell Reports Medicine?的文章?Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial?介紹了一項(xiàng)名為 MATINS 的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，bexmarilimab（TargetMol限時(shí)半價(jià)噢~）?能夠激活巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)干擾素信號(hào)傳導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解巨噬細(xì)胞靶向治療在癌癥治療中的作用至關(guān)重要。

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Bexmarilimab?是一種針對(duì)人類 Clever-1 的人源化單克隆 IgG4 抗體。它通過阻斷 Clever-1 的功能，可以改變巨噬細(xì)胞的行為，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)。

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在這項(xiàng)研究中，bexmarilimab?用于治療晚期實(shí)體瘤患者，著重做了以下幾個(gè)方面的分析：

1）安全性和耐受性評(píng)估：

在本研究中，共有 138 名患者接受了至少一劑?bexmarilimab。其中大多數(shù)患者處于晚期疾病階段并且已接受過多線治療。

在這些接受治療的患者中，50% 報(bào)告了與治療相關(guān)的不良事件，其中 8.7% 被評(píng)為 3-4 級(jí)。治療相關(guān)的常見不良事件包括疲勞、發(fā)熱和貧血，且多數(shù)為低級(jí)別事件。

▲與治療相關(guān)的不良事件及其發(fā)生率

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▲不同劑量組之間治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率的比較

2）藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析：?

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在 MATINS 試驗(yàn)中，對(duì)?bexmarilimab?進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析。結(jié)果顯示，bexmarilimab 具有快速的體內(nèi)消除特性，終末半衰期約為13.9小時(shí)。盡管如此，它在治療第 2 天就能在超過 50% 的循環(huán)單核細(xì)胞上占據(jù)受體位置，尤其在更高劑量下，這種效果能持續(xù) 8-15 天。此外，研究還觀察到自然殺傷細(xì)胞和 T 細(xì)胞數(shù)量的增加，表明?bexmarilimab 具有顯著的免疫激活能力。這些藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性表明，bexmarilimab 在晚期實(shí)體瘤治療中具有重要的潛力。

▲Bexmarilimab的藥代動(dòng)力學(xué)特性

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3）免疫原性分析：?

在 MATINS 試驗(yàn)中，有少部分患者（大約12%）在治療的第二周期出現(xiàn)了抗藥性抗體，這意味著這些患者的免疫系統(tǒng)對(duì)?bexmarilimab?產(chǎn)生了一定程度的免疫反應(yīng)，并生成了針對(duì)該藥物的抗體。

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此外，所有測(cè)試的劑量水平均導(dǎo)致循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、CD8+ T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞數(shù)量增加，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（FoxP3+ T細(xì)胞）數(shù)量減少。這表明?bexmarilimab 能夠激活患者的免疫系統(tǒng)，并可能改變各種免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性。

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▲Bexmarilimab治療后循環(huán)中不同類型免疫細(xì)胞數(shù)量的變化

4）臨床反應(yīng)評(píng)估：

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在 MATINS 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，某些?接受?bexmarilimab?治療的晚期實(shí)體瘤患者顯示出積極的腫瘤反應(yīng)，包括腫瘤體積的縮小。值得注意的是，一名微衛(wèi)星穩(wěn)定型 K-RAS 野生型結(jié)直腸癌患者在接受治療后表現(xiàn)出了持久的部分響應(yīng)（PR）。

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此外，通過 Kaplan-Meier 生存分析，研究評(píng)估了患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），發(fā)現(xiàn)盡管整體的客觀響應(yīng)率不高，但在黑色素瘤、胃癌等類型的癌癥患者中觀察到了顯著的疾病控制和治療持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，bexmarilimab?在晚期實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出一定的抗腫瘤潛力，盡管需要進(jìn)一步的研究來(lái)深入了解其全面的臨床效果。

▲Bexmarilimab治療后在黑色素瘤、胃癌和肝細(xì)胞癌患者中的治療持續(xù)時(shí)間和腫瘤反應(yīng)

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5）巨噬細(xì)胞活化和IFN信號(hào)增強(qiáng)的分析：?

研究發(fā)現(xiàn)，bexmarilimab?在疾病控制（DC）患者中有效激活了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。這些患者的 TAMs 表現(xiàn)出 IFN 誘導(dǎo)基因和趨化因子的顯著上調(diào)，以及 I 類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抗原呈遞和適應(yīng)性免疫反應(yīng)通路的增強(qiáng)。

相較之下，非 DC 患者的 TAMs 僅顯示出少量差異表達(dá)的基因。此外，DC 患者中觀察到淋巴細(xì)胞和 NK 細(xì)胞標(biāo)記以及 MHC I 和 II 類蛋白的顯著增加，表明強(qiáng)烈的免疫激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，bexmarilimab?通過激活巨噬細(xì)胞和增強(qiáng)IFN信號(hào)，可能促進(jìn)了對(duì)晚期實(shí)體瘤的免疫反應(yīng)。

▲DC患者中TAMs的基因表達(dá)變化，IFN信號(hào)、抗原呈遞和適應(yīng)性免疫反應(yīng)通路增強(qiáng)

6）腫瘤基因表達(dá)分析：

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在 MATINS 試驗(yàn)中，對(duì)?bexmarilimab?在腫瘤微環(huán)境（TME）的影響進(jìn)行了腫瘤基因表達(dá)分析。通過 GeoMx 數(shù)字空間分析和次世代測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)膽道癌和 ER+乳腺癌患者的前后治療活檢樣本進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)估。重點(diǎn)關(guān)注了巨噬細(xì)胞（CD68+）、血管（CD31+）和剩余腫瘤區(qū)域（CD68-CD31-）的基因表達(dá)。

結(jié)果顯示，DC 患者的巨噬細(xì)胞在?bexmarilimab?治療后表現(xiàn)出顯著的基因表達(dá)變化，包括差異表達(dá)基因和通路的上調(diào)和下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 bexmarilimab 如何在腫瘤微環(huán)境中影響巨噬細(xì)胞活性和相關(guān)通路，進(jìn)而可能影響腫瘤的生物學(xué)行為。

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總結(jié)

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綜上，本文報(bào)道了一項(xiàng)名為 MATINS 的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估一種名為 bexmarilimab 單克隆抗體的安全性和有效性，該抗體能夠激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別和清除。試驗(yàn)結(jié)果表明，bexmarilimab 治療在患者中具有良好的耐受性和安全性，并且能夠顯著提高 DC（疾病控制）患者的總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于巨噬細(xì)胞靶向免疫治療抗體的發(fā)展以及它們?cè)诎┌Y治療中的作用具有重要意義。

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參考文獻(xiàn)：

參考文獻(xiàn):

Rannikko JH, Verlingue L, de Miguel M, et al. Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial. Cell Rep Med. 2023;4(12):101307. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101307

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