細胞死亡是通過清除受損、老化或有害的細胞來維持發(fā)育過程中的形態(tài)發(fā)生和生理穩(wěn)態(tài)的重要機制。它還通過消除受感染的細胞來減少病原體的傳播。近期，一篇發(fā)表于Cell上的關(guān)于細胞死亡的綜述引起了廣泛關(guān)注。

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程序性細胞死亡（PCD，Programmed Cell Death）包括細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡、鐵死亡以及與自噬和非程序性壞死相關(guān)的細胞死亡過程。在這篇文章中，作者探討了?PCD?在多種常見疾病中的作用，并討論了?不同的細胞死亡信號級聯(lián)和疾病發(fā)病機制之間的相互作用。

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細胞死亡可以是非溶解性的，表現(xiàn)為免疫相對沉默的凋亡，或者是溶解性的且具有促炎作用的壞死。在多細胞生物中，基因程序化的細胞死亡是維持生理穩(wěn)態(tài)的重要機制。而單細胞生物也可以通過細胞死亡來抵御病原體侵襲或在適應(yīng)營養(yǎng)匱乏時限制群落大小。

非溶解性細胞死亡程序最初是基于其形態(tài)學(xué)特征來定義的，包括?細胞質(zhì)空泡化、核凝縮?和?細胞膜起泡?等。其背后的分子機制經(jīng)過三個不同領(lǐng)域的多年研究才逐漸清晰。? ??

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內(nèi)源性凋亡——從線蟲到哺乳動物

文章由研究凋亡的秀麗隱桿線蟲引出主題，首先詳細講述了內(nèi)源性凋亡途徑及其過程中所涉及到的關(guān)鍵細胞因子。進一步將哺乳動物的內(nèi)源性凋亡信號傳導(dǎo)途徑與秀麗隱桿線蟲和果蠅的凋亡信號傳導(dǎo)途徑進行對比。

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它們的相似之處在于：均通過使用支架蛋白來協(xié)調(diào)半胱天冬酶（caspase）的激活，進而誘導(dǎo)凋亡。在秀麗隱桿線蟲中，CED-4 擔(dān)當(dāng)此功能，負責(zé)激活半胱天冬酶 CED-3。而在哺乳動物中，則是通過凋亡肽酶激活因子 1 介導(dǎo) caspase-9 的聚合。

這一過程在 BCL-2 同源區(qū) 3（BH3）-僅蛋白（BH3-only proteins），包括 BH3 相互作用域死亡拮抗劑（BID）、BCL-2 相互作用殺手（BIK）、BCL-2 相互作用的細胞死亡介質(zhì)（BIM）、BCL-2 修飾因子（BMF）、harakiri（HRK）、NOXA（也稱為12-肉豆蔻酸-13-醋酸誘導(dǎo)蛋白1）、以及 p53 上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)劑（PUMA）。與BCL-2蛋白家族的促存活成員結(jié)合，從而抑制其功能。這些 BH3-僅蛋白會在發(fā)育信號或應(yīng)激刺激的作用下表達增強。

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BCL-2蛋白家族

文章還深入探討了 BCL-2 蛋白家族的重要性。BCL-2 家族的成員可以分為三類：促凋亡的 BH3-only protein（包括BIM、PUMA和被蛋白水解裂解的BID稱為截短的BID或tBID）；定位于線粒體外膜外側(cè)的促生存蛋白（如BCL-XL、BCL-W 、MCL-1和A1/BFL-1）；以及促凋亡效應(yīng)蛋白 BAX、BAK 和 BOK。

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外源性凋亡和壞死性凋亡

外源性凋亡和壞死性凋亡途徑主要由死亡受體（death receptor）結(jié)合配體觸發(fā)。這一過程通過 caspase-8 傳遞凋亡信號。當(dāng) caspase-8 被抑制時，可能發(fā)生壞死性凋亡，這是一種溶解性的細胞死亡形式。

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壞死性凋亡可能作為一種抗病毒防御機制而進化，因為部分病毒可以編碼caspase-8的抑制蛋白，以防止凋亡的發(fā)生。與內(nèi)源性凋亡途徑中的 caspase-9 相似，caspase-8 通過裂解并激活 caspase-3 和 7 來執(zhí)行凋亡程序。

在外源性凋亡或壞死性凋亡的機制中，配體和死亡受體的配對包括 FAS 配體（FASL）與 FAS、腫瘤壞死因子（TNF）或淋巴毒素-α 與腫瘤壞死因子受體 1（TNFR1）、TNF 樣細胞因子 1A（TL1A）與死亡受體 3（DR3）以及與 TRAILR1 或 TRAILR2 相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡配體（TRAIL）。

除了死亡受體之外，外源性凋亡或壞死程序（necroptosis）的機制也可以通過 Toll 樣受體 3（Toll-like receptor 3, TLR3）、TLR4 或 Z-DNA 結(jié)合蛋白 1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）被激活。（如下圖所示）

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炎癥小體誘導(dǎo)的GSDMD依賴性焦亡

焦亡（Pyroptosis）是一種由細胞質(zhì)膜上的 gasdermin 孔洞引起的細胞死亡方式，是對感染沙門氏菌的巨噬細胞的研究中發(fā)現(xiàn)的獨特細胞死亡程序。這種由感染巨噬細胞的死亡依賴于 caspase-1 的活化，caspase-1 的激活可以通過蛋白水解成熟的 IL-18 和內(nèi)源性發(fā)熱因子 IL-1β，并通過切割 gasdermin D（GSDMD）引起焦亡。

炎癥小體（Inflammasomes）是由 Caspase-1 在細胞質(zhì)中形成的活性二聚體的復(fù)合體。這些復(fù)合體能夠應(yīng)答特定的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）或病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）觸發(fā)的蛋白質(zhì)，從而組裝成寡聚骨架。（如下圖所示）

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鐵死亡

鐵死亡是一種非凋亡性的死亡形式，由于細胞積累致命水平的依賴鐵的磷脂過氧化物引發(fā)。經(jīng)歷鐵死亡的細胞會破裂，但磷脂過氧化物如何破壞質(zhì)膜的完整性尚不清楚。

合成易氧化膜脂的代謝酶（例如，長鏈?；o酶A合成酶家族成員4 [ASCL4] 和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3 [LPCAT3]）和氧化膜脂的鐵依賴酶（例如花生四烯酸脂氧酶）是鐵死亡的易感性的關(guān)鍵因素（如下圖所示）。

常用的鐵死亡誘導(dǎo)劑包括小分子?Erastin?和?RSL3，它們通過干擾限制膜脂過氧化物的機制發(fā)揮作用。RSL3?抑制谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4），是一種利用谷胱甘肽將脂質(zhì)過氧化物還原為無毒的脂質(zhì)醇的脂質(zhì)過氧化物酶。Erastin?則通過使半胱氨酸用于谷胱甘肽合成的 xc?系統(tǒng)來耗盡細胞內(nèi)谷胱甘肽。此外，抑制其它自由基清除代謝物的產(chǎn)生，如輔酶 Q10（CoQ10）和四氫生物蝶呤（BH4），也可以使細胞對鐵死亡更加敏感。

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鐵死亡與眾多疾病的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被指出，但其檢測仍然面臨挑戰(zhàn)，主要是因為缺乏能夠特異性區(qū)分這種細胞死亡形式的獨特標記物。

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小結(jié)

細胞死亡在多細胞生物的存活和適應(yīng)中扮演著至關(guān)重要的角色，但必須嚴格調(diào)節(jié)以防止疾病。對細胞死亡信號機制的深入理解，能夠啟發(fā)我們在疾病治療的新思路，通過干預(yù)異常細胞死亡以期達到治療效果，同時，使用特定的激活標記來檢測這些死亡途徑也面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)。因此，是否能夠通過抑制或者誘導(dǎo)特定的死亡途徑在臨床上帶來益處，還需要進行大量的研究。

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參考資料：

Newton K, Strasser A, Kayagaki N, Dixit VM. Cell death. Cell. 2024;187(2):235-256. doi:10.1016/j.cell.2023.11.044

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