鐵死亡首次于2012年提出，這種細(xì)胞死亡形式的特點(diǎn)包括鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂。當(dāng)鐵水平和脂質(zhì)氧化的調(diào)節(jié)出現(xiàn)問題時(shí)，鐵死亡就會(huì)發(fā)生。防止鐵死亡可能有助于減緩神經(jīng)退行性、腎臟等相關(guān)疾病的發(fā)展，而激活鐵死亡則可以用于殺死癌細(xì)胞。

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2024 年 1 月 31 日，兩篇?Nature?背靠背論文揭示了?一種全新的鐵死亡調(diào)控機(jī)制，對(duì)鐵死亡相關(guān)疾病藥物的研發(fā)有重大意義（PS:文中涉及產(chǎn)品限時(shí)58折）。

其中一篇題為?7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity?的論文由同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第十人民醫(yī)院王平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表，他們發(fā)現(xiàn)?7-DHC 有著保護(hù)細(xì)胞免受磷脂過氧化和鐵死亡的作用，靶向調(diào)控 7-DHC 水平的治療策略有望成為治療癌癥和缺血再灌注器官損傷的新方法。

▲點(diǎn)擊圖片可跳轉(zhuǎn)原文

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實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過基于構(gòu)建的 HEK293T 細(xì)胞系進(jìn)行 CRISPR–Cas9 全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)多個(gè)與遠(yuǎn)端膽固醇（即膽固醇生物合成途徑中的最終產(chǎn)物）生物合成途徑相關(guān)的基因，包括 CYP51A1、MSMO1、EBP 和 SC5D，這些基因具有潛在的抑制鐵死亡的作用。單個(gè)敲除這些基因會(huì)增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，而?敲除編碼膽固醇生物合成末端酶 DHCR7 則具有抑制鐵死亡的作用。

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▲參與遠(yuǎn)端膽固醇合成的基因調(diào)節(jié)鐵死亡

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進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，膽固醇水平對(duì)鐵死亡并沒有直接的調(diào)控作用，且敲除 SC5D 或 DHCR7 對(duì)已知的鐵死亡調(diào)控因子，如 GPX4、FSP1 以及 GSH、Fe²⁺的水平，并沒有產(chǎn)生顯著影響。

然而，DHCR7 的敲除或使用?AY9944?/?cariprazine?抑制 DHCR7 均會(huì)導(dǎo)致 7-脫氫膽固醇（7-DHC，是一種膽固醇合成的前體，由 DHCR7 轉(zhuǎn)化為膽固醇）?的水平顯著增加，抑制癌細(xì)胞鐵死亡。基于此，研究人員認(rèn)為 7-DHC 是一種強(qiáng)效的鐵死亡抑制物質(zhì)，其細(xì)胞內(nèi)水平可能受調(diào)控基因的影響，從而影響對(duì)鐵死亡的敏感性。

隨后的實(shí)驗(yàn)證明了，7-DHC 通過從磷脂中轉(zhuǎn)移過氧化途徑，減輕了鐵死亡，保護(hù)了細(xì)胞免受磷脂過氧化在細(xì)胞膜和線粒體上的侵害。

▲7-DHC抑制鐵死亡

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研究還發(fā)現(xiàn)釀酒酵母中的 7-DHC 的類似物，麥角固醇（Ergosterol）也能抑制鐵死亡。這些不飽和固醇共有的化學(xué)性質(zhì)，特別是它們具有的共軛雙鍵，使其能夠捕獲自由基，從而抑制鐵死亡。

作者還指出，這一鐵死亡新途徑的發(fā)現(xiàn)不僅可以通過誘導(dǎo)鐵死亡來遏制腫瘤生長(zhǎng)，還能通過抑制鐵死亡來幫助解決器官缺血再灌注損傷（IRI）疾病。

在同期發(fā)表的題為?7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis的論文中，來自德國維爾茨堡大學(xué)的 José Pedro Friedmann Angeli 教授團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)了 7-DHC 是鐵死亡的內(nèi)源性抑制因子，并證實(shí)了?7-DHC 的積累能夠誘導(dǎo)腫瘤向鐵死亡抵抗?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生更具侵襲性的表型。

▲原文截圖

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該團(tuán)隊(duì)同樣通過基因篩選發(fā)現(xiàn) DHCR7 能夠促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生，并構(gòu)建了 DHCR7 SC5D 雙突變細(xì)胞體系，證明了?7-DHC 的積累介導(dǎo)了 DHCR7 缺失引起的細(xì)胞對(duì)鐵死亡的保護(hù)效應(yīng)。

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而癌細(xì)胞可以利用這一途徑。隨著癌細(xì)胞中 7-DHC 的積累，其存活能力顯著提升，因?yàn)?7-DHC 的 B 環(huán)中的共軛雙鍵部分使其能夠吸收自由基，從而減少過氧化驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)斷裂，保護(hù)細(xì)胞膜的磷脂組分不被分解為較小的片段，進(jìn)而?阻止細(xì)胞免受鐵死亡導(dǎo)致的細(xì)胞破裂。

▲7-DHC抑制(磷酸)脂質(zhì)過氧化

例如，在 Burkitt 淋巴瘤細(xì)胞模型和神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中，研究人員通過?提升 7-DHC 的水平，使得這些癌細(xì)胞逃避了鐵死亡，導(dǎo)致更快的腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散增加，以及與移植的表達(dá) DHCR7 的細(xì)胞相比生存時(shí)間減少。

研究人員還指出，對(duì)那些可能提升 7-DHC 水平的藥物使用需要保持謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@可能會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞更輕易地逃避鐵死亡，進(jìn)而變得更具侵襲性。

小結(jié)

綜上，這兩項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的新研究表明，7-脫氫膽固醇（7-DHC）是一種強(qiáng)大的抗鐵死亡代謝物。7-DHC 通過從磷脂中轉(zhuǎn)移過氧化途徑，減輕了鐵死亡，保護(hù)了細(xì)胞免受磷脂過氧化在細(xì)胞膜和線粒體上的侵害，然而，高水平的 7-DHC 也會(huì)導(dǎo)致癌癥表現(xiàn)更具侵襲性，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，7-DHC 類似物麥角固醇（Ergosterol）也能抑制鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的鐵死亡調(diào)控機(jī)制，對(duì)于改善癌癥、缺血再灌注損傷等鐵死亡相關(guān)疾病的治療方法研發(fā)具有重大意義。

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除了上述研究提到的?AY9944?、?cariprazine?以及?麥角固醇（Ergosterol）外，陶術(shù)還可提供?Ferrostatin-1?、Deferoxamine mesylate?、RSL3?以及?Erastin?等鐵死亡抑制劑、激活劑，助力您鐵死亡領(lǐng)域相關(guān)的研究，歡迎私信咨詢~

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參考文獻(xiàn)：

[1] Freitas, F.P., Alborzinia, H., dos Santos, A.F. et al. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06878-9

[2] Li, Y., Ran, Q., Duan, Q. et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06983-9

[3] Zhang DD. Natural inhibitor found for cell death by ferroptosis. Nature. Published online January 31, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00080-1