藥物制備過程中，不同結(jié)晶工藝會(huì)產(chǎn)生不同晶型。為確保藥物質(zhì)量和療效，當(dāng)晶型影響藥物的藥理作用和質(zhì)量時(shí)，應(yīng)建立多晶型定量方法，制定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。通過定量分析或限量分析，保障藥物的安全性和有效性。

碳酸鑭中雜質(zhì)晶型定量研究

碳酸鑭，英文名為Lanthanum carbonate，商品名為FOSRENOL，由英國希雷(Shire)公司開發(fā)，作為磷結(jié)合劑，臨床上可用于終末期腎病患者降低血清中磷酸鹽濃度。2004年4月獲準(zhǔn)在瑞士上市，10月獲準(zhǔn)在美國上市。

碳酸鑭在高濕和高溫等嚴(yán)苛條件下容易發(fā)生脫羧反應(yīng)，產(chǎn)物是堿式碳酸鑭(LaCO3OH)，堿式碳酸鑭存在2種晶型，即雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ。高溫和高濕的條件可能存在于樣品制備過程和儲(chǔ)存過程中，導(dǎo)致產(chǎn)生潛在的堿式碳酸鑭，因此應(yīng)建立原料藥及制劑中雜質(zhì)晶型的定量、定限控制分析方法，用于碳酸鑭的穩(wěn)定性考察和質(zhì)量控制。

參考原研公開專利信息CN101484798中方法的檢測限，方法開法過程盡可能提高檢測靈敏度同時(shí)兼顧檢測效率。

初步預(yù)檢及定量峰選擇：

鑒于粉末X射線衍射法具有高度特征性、非破壞性、操作簡單，是混合物中多晶性含量分析的首選方法，且該方法對(duì)碳酸鑭、雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的分析專屬性強(qiáng)，故最終選擇該技術(shù)對(duì)碳酸鑭中雜質(zhì)晶型進(jìn)行定量方法開發(fā)。

對(duì)制備好的雜質(zhì)晶型Ⅰ對(duì)照品、雜質(zhì)Ⅱ?qū)φ掌愤M(jìn)行檢測，采集到雜質(zhì)Ⅰ衍射峰(2θ約為17.8°)和雜質(zhì)Ⅱ衍射峰(2θ約為20.4°)的峰位置互不干擾檢測，方法專屬性良好，故選擇這2處峰位作為定量檢測峰。

圖：堿式碳酸鑭雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的PXRD衍射圖

晶型含量線性關(guān)系考察：

以碳酸鑭對(duì)照品為稀釋劑，稀釋10%對(duì)照樣品。分別渦旋振搖、過篩前處理后，配制成含雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ分別為5%、4%、3.5%、3%、2%、1.6%、1%、0.5%和0.3%的系列混合加標(biāo)樣品，對(duì)不同占比的樣品進(jìn)行檢測以峰高對(duì)含量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)曲線線性回歸分析。

為了進(jìn)一步確認(rèn)方法可靠性，也對(duì)該方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的特征衍射峰的峰高與其含量線性關(guān)系良好，方法準(zhǔn)確性、重復(fù)性、耐用性良好，雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的準(zhǔn)確度分別為95.9%和96.1%，重復(fù)性的RSD分別為6.8%和7.1%，兩組曲線均表現(xiàn)出良好的關(guān)聯(lián)性。雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的檢測限（LOD）分別為0.55%和0.29%，定量限（LOQ）分別為0.91%和0.92%。滿足碳酸鑭原料藥晶型質(zhì)量控制要求。

小結(jié)

原研專利中采用全譜擬合的方法進(jìn)行定量分析，但其操作過程復(fù)雜，檢測時(shí)間長且存在模型建立的技術(shù)困難，實(shí)際操作難以實(shí)現(xiàn)。基于PXRD方法定量測定碳酸鑭咀嚼片中雜質(zhì)堿式碳酸鑭的含量，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明方法專屬性良好，靈敏度與原研專利相當(dāng)，線性關(guān)系、重復(fù)性、準(zhǔn)確性和耐用性良好，適用于用于碳酸鑭原料藥的質(zhì)量控制。

結(jié)語

晶型含量分析是藥物研發(fā)與質(zhì)量控制中不可或缺的一環(huán)。新陽唯康深知藥物晶型對(duì)于藥品質(zhì)量控制的重要性，我們始終致力于解決藥物晶型問題，確保藥品的安全性和有效性，為客戶提供全面而高效的晶型及制劑解決方案。

參考文獻(xiàn)：

2015-2024

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