肝臟通過膽道將膽酸和其它生物活性物質(zhì)輸送到腸道，而腸道分子則通過門靜脈反作用于肝臟。腸肝之間的復(fù)雜互動已經(jīng)在臨床報告中得到了指示。盡管腸-肝軸在調(diào)節(jié)這些器官的相互作用中起著關(guān)鍵作用，但其如何調(diào)控腸道生理功能尚不清楚。

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2024 年 1 月 26 日，發(fā)表于?Cell?的文章?Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness?發(fā)現(xiàn)，肝臟來源的?PEDF（色素上皮衍生因子，限時45折），通過抑制 Wnt/β-catenin 信號通路調(diào)節(jié)腸道干細胞的增殖，維持腸道穩(wěn)態(tài)，并揭示腸炎與肝功能相互作用的新機制。快和T仔一起看看吧~

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肝源性PEDF限制ISC增殖

研究人員對野生型 C57BL/6 小鼠進行了肝切除手術(shù)，在術(shù)后第三天觀察到小鼠小腸和結(jié)腸隱窩中上皮細胞增殖顯著增加，這表明?肝臟源性因子可能抑制腸道干細胞（Intestinal Stem Cells, ISC）的增殖。

隨后，研究者發(fā)現(xiàn)肝切除導(dǎo)致 Wnt 信號通路中介導(dǎo) ISC 增殖的基因表達上調(diào)。通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定出?肝源性?PEDF?作為一種已知的Wnt抑制劑，能夠抑制 ISC 的過度增殖，且在肝切除小鼠中觀察到 PEDF 在外周循環(huán)中的水平降低，進一步證實了肝源性 PEDF 在抑制 ISC 增殖中的作用。

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▲肝葉切除后小腸和結(jié)腸隱窩中上皮細胞增殖的顯著增加

PEDF通過LRP5/6抑制Wnt/β-catenin信號通路對ISCs的影響

通過免疫熒光染色，研究團隊發(fā)現(xiàn) PEDF 主要在肝臟中表達，并且在小腸（SI）和結(jié)腸的隱窩基底柱狀細胞中也有 PEDF 信號。細胞和分子實驗表明，PEDF 直接與腸道上的 LRP5/6 受體結(jié)合，這種結(jié)合抑制了 Wnt/β-catenin 信號通路的激活，進而限制了 ISC 的增殖和擴張。

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▲缺乏PEDF的情況下，隱窩細胞中活性β-連環(huán)蛋白的水平升高

PEDF缺失保護小鼠免受腸道炎癥的影響

使用?葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型，研究發(fā)現(xiàn)，缺乏 PEDF 的小鼠（Pedf-/-）和特定敲除 PEDF 基因的小鼠（sgPedf）相比于對照組小鼠，疾病的嚴重程度和組織損傷明顯減輕。此外，PEDF 的處理使得由 DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥加劇，導(dǎo)致上皮損害更為嚴重以及腸干細胞（ISC）的增殖受到抑制。這些發(fā)現(xiàn)為 PEDF 通過抑制 ISC 的增殖進而降低腸道組織的修復(fù)能力，從而影響腸炎進程，提供了額外的體內(nèi)證據(jù)。

▲sgPedf小鼠在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎期間的體重變化和結(jié)腸組織的HE染色

腸-肝軸調(diào)節(jié)PEDF的產(chǎn)生以維持ISC穩(wěn)態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，在 DSS 誘導(dǎo)的腸炎期間，ISC 的增殖在疾病進展期間加強，在康復(fù)期降低。同時，肝臟和血液中 PEDF 的水平與 ISC 的擴增呈負相關(guān)。

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進一步研究表明，由腸炎引起的腸道微生物信號增加，如?脂多糖（LPS），能通過門靜脈傳輸至肝臟，并通過激活 Toll 樣受體（TLR）和核因子 κB（NF-kB）信號通路來影響 PEDF 的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，腸-肝軸通過調(diào)節(jié) PEDF 的生成控制 ISC 的增殖，維護腸道健康和穩(wěn)定。

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▲DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中BrdU的情況

LPS通過肝源性PPARα調(diào)節(jié)PEDF產(chǎn)生

研究表明，PPARα 是 Pedf 基因的轉(zhuǎn)錄激活因子，而 LPS 處理抑制了肝細胞中 PPARα 的表達，進而通過降低 HNF4 活性減少 PEDF 的生成。LPS 引起的 ERK 激活抑制 HNF4 的活性，通過促進其磷酸化，從而降低 PPARα 的表達和 PEDF?的產(chǎn)生。

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此外，研究還顯示 PPARα 直接增加 PEDF 的表達，通過與 Pedf 啟動子相互作用。在肝細胞中缺乏 PPARα 會減少 PEDF 的產(chǎn)生，并消除 LPS 對 PEDF 抑制作用的影響。這一系列發(fā)現(xiàn)揭示了?LPS 通過影響肝源性 PPARα 調(diào)節(jié) PEDF 產(chǎn)生的機制，進而影響腸道干細胞的增殖和腸炎的發(fā)展。

▲LPS通過抑制肝細胞中PPARα的表達，進而降低HNF4活性，減少PEDF的生成

FB通過增加PEDF的表達增加腸炎的易感性

在臨床上，服用?fenofibrate（FB，一種PPARα激動劑，用于降低血脂的藥物）的患者中觀察到結(jié)腸炎病例增多，但其背后的機制尚不清楚。

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實驗觀察到，FB 處理加劇了小鼠由 DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的嚴重程度，并促進了肝細胞中 Pedf 的表達。因此，推測 FB 通過促進肝臟 PEDF 的產(chǎn)生來抑制 ISC 的擴張，從而增加腸炎風(fēng)險。

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這一假設(shè)進一步被驗證：在缺少 PEDF 的小鼠中，F(xiàn)B 未能加重腸炎。此外，PPARα 增強了 FB 對 Pedf 表達的促進作用。FB 處理提高了正常小鼠的 PEDF 水平，但在缺乏 PPARα 的 AlbcrePparafl/fl 小鼠中沒有這種效果，說明 PPARα 的存在對于 FB 增加 PEDF 水平至關(guān)重要，PPARα 的缺失使得小鼠對 DSS 引起的結(jié)腸炎更加敏感。

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▲FB處理加劇了DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的嚴重程度，促進了肝細胞中Pedf的表達

FB通過增加PEDF的表達增加腸炎的易感性

研究顯示，和小鼠數(shù)據(jù)一致，在人體中 PEDF 主要由肝臟產(chǎn)生，且在健康捐獻者的小腸和結(jié)腸組織中也觀察到 PEDF 信號。

利用人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）生成的人類腸道類器官進行的研究發(fā)現(xiàn)，PEDF 的存在減少了類器官的大小和其中 Ki67+ 細胞的數(shù)量，這與其抑制 Wnt/β-catenin 目標(biāo)基因的表達有關(guān)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在 IBD 患者急性發(fā)作期間，LPS 水平升高，腸上皮細胞（IEC）的增殖增加。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 PEDF 在人類腸道疾病，特別是在 IBD 發(fā)展過程中的重要作用，PEDF 水平的降低及其對 ISC 增殖的抑制作用。

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▲在IBD患者中，PEDF水平降低，與增加的LPS水平和IEC增殖呈負相關(guān)

小結(jié)

本文探討了腸-肝軸通過肝臟分泌的 PEDF 調(diào)控腸道干細胞增殖，以維持腸道穩(wěn)態(tài)。研究顯示，PEDF 作為 Wnt 信號通路的抑制劑，能限制腸道干細胞的過度增殖。實驗發(fā)現(xiàn)，腸炎時 LPS 抑制 PEDF 產(chǎn)生，促進腸修復(fù)；而 PPARα 激動劑 FB 增加腸炎易感性，PEDF 缺失則減輕炎癥。這些發(fā)現(xiàn)為理解腸-肝軸如何調(diào)控腸道生理提供了新見解，并為治療相關(guān)疾病提供了潛在的靶點。

此外，除上述研究涉及的?PEDF?45折銷售外，DSS、LPS、fenofibrate?均 58折銷售，時間截止 2024 年 3 月 28 日，助力您領(lǐng)域相關(guān)的研究，歡迎私信咨詢~

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參考資料：

[1]Kim G, Chen Z, Li J, et al. Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness. Cell. 2024;187(4):914-930.e20. doi:10.1016/j.cell.2024.01.001

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