維生素A是人體必需的一類脂溶性維生素，它包括多種形式，其中一種是視黃醇（retinol）。在人體內(nèi)，視黃醇可以轉(zhuǎn)化為一種活性形式，稱為全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，atRA），也是維生素A最活躍的代謝產(chǎn)物之一。atRA在人體內(nèi)擔(dān)任重要的生物學(xué)功能，包括細(xì)胞生長、分化和免疫調(diào)節(jié)等。

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近日，洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的 Matthew T. Tierney 博士團(tuán)隊(duì)在?Science?期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了維生素 A?未知的功能。他們發(fā)現(xiàn)，維生素 A 的代謝產(chǎn)物 atRA 可視作一把“雙刃劍”——低水平的 atRA 可刺激傷口修復(fù)，但會(huì)讓毛發(fā)周期停止導(dǎo)致脫發(fā)，而高水平的 atRA 則無法有效協(xié)助干細(xì)胞進(jìn)入傷口修復(fù)狀態(tài)。

▲點(diǎn)擊跳轉(zhuǎn)原文

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長頭發(fā)還是長皮膚？

在正常情況下，成體干細(xì)胞受到微環(huán)境的嚴(yán)格調(diào)控，以確保自我更新和產(chǎn)生各種分化細(xì)胞類型。然而，一旦受傷，這種穩(wěn)態(tài)往往會(huì)被打破，干細(xì)胞會(huì)從正常的約束中釋放出來，并被重新定位到最需要修復(fù)的受傷區(qū)域。

毛囊干細(xì)胞（HFSCs）作為損傷修復(fù)的主要應(yīng)答者，在損傷修復(fù)過程中會(huì)進(jìn)入一個(gè)多步驟過程，首先涉及?HFSCs 進(jìn)入“譜系可塑性”，然后是從 HFSCs 到表皮干細(xì)胞（EpSCs）的后續(xù)命運(yùn)轉(zhuǎn)變，最后是在組織區(qū)域之間重新平衡干細(xì)胞數(shù)量。

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▲毛囊干細(xì)胞（綠色）遷移和擴(kuò)增（白色），通過分化為表皮譜系（紅色），幫助修復(fù)皮膚屏障

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小貼士

譜系可塑性是指干細(xì)胞或祖細(xì)胞在特定條件下可以表達(dá)多個(gè)細(xì)胞譜系的特征或功能。這種狀態(tài)使得干細(xì)胞能夠跨越其正常的譜系限制，從分化為A類細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉只疊類細(xì)胞（例如促進(jìn)毛囊生長的毛囊干細(xì)胞HFSC在皮膚受傷后會(huì)轉(zhuǎn)為修復(fù)傷口、再生表皮），以滿足特定的生理或修復(fù)需求。

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根據(jù)受傷的程度，不同比例的毛囊干細(xì)胞（HFSCs）和表皮干細(xì)胞（EpSCs）將遷出其微環(huán)境并進(jìn)入譜系可塑性狀態(tài)，以再生表皮。需要注意的是，一旦干細(xì)胞進(jìn)入譜系可塑性，它們就無法有效地發(fā)揮任何作用，直到它們選擇最終的轉(zhuǎn)化方向。

新發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸（atRA）對(duì)于干細(xì)胞最終分化方向的命運(yùn)抉擇至關(guān)重要。

通過檢測(cè) atRA 合成的速率限制酶 ALDH1 的表達(dá)模式和活性，以及對(duì) HFSC 進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)和小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)?atRA 通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)水平來調(diào)控 HFSC 的譜系可塑性，維持其干細(xì)胞特性。

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▲atRA調(diào)控譜系可塑性（上下滑動(dòng)查看）

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進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，atRA 通過調(diào)節(jié)維甲酸 X 受體 (RXR)-維甲酸受體 (RAR) 轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和譜系選擇。例如，上調(diào)關(guān)鍵基因如 Sox9，從而促進(jìn) HFSC 分化，并同時(shí)下調(diào) Klf5 抑制 EpSC 分化，影響毛囊干細(xì)胞在修復(fù)皮膚傷口和恢復(fù)毛發(fā)生長之間的平衡。但 atRA 要實(shí)現(xiàn)這一作用，還需要與 BMP、WNT 等信號(hào)因子協(xié)作。

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▲atRA在傷口愈合過程中協(xié)調(diào)干細(xì)胞譜系可塑性

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研究人員還在更具臨床相關(guān)性的場景中對(duì)此進(jìn)行了評(píng)估。

與先前的結(jié)果一致，當(dāng)小鼠局部使用 atRA 時(shí)，可以減少 HFSCs 進(jìn)入譜系可塑性狀態(tài)，加速毛發(fā)從休止期進(jìn)入生長期，促進(jìn)毛發(fā)再生，且呈劑量依賴形式。

當(dāng)將小鼠置于缺乏維生素 A 的飲食中時(shí)，會(huì)導(dǎo)致 HFSCs 進(jìn)入持續(xù)的雙譜系潛力狀態(tài)，從而延遲毛發(fā)再生，這時(shí)譜系追蹤的 HFSCs 更傾向于重新再生表皮。

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小結(jié)

綜上，該研究表明，維生素A，特別是全反式維甲酸（atRA），在解決成體干細(xì)胞，特別是毛囊干細(xì)胞（HFSCs）的譜系可塑性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

atRA在皮膚再上皮化過程中作為譜系可塑性的強(qiáng)效上游調(diào)節(jié)因子，有助于在體外和體內(nèi)恢復(fù)干細(xì)胞的生理特性。通過維持譜系特異性，atRA使干細(xì)胞能夠在組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)過程中平衡其對(duì)不同命運(yùn)選擇和譜系的貢獻(xiàn)。atRA的可用性對(duì)于HFSCs在體外有效產(chǎn)生不同譜系，以及在體內(nèi)再生毛發(fā)和修復(fù)受傷表皮至關(guān)重要，有望為將來治療與毛發(fā)生長、皮膚修復(fù)等相關(guān)的疾病提供方向。

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參考資料：

Matthew T. Tierney et al. ,Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices.Science383,eadi7342(2024).DOI:10.1126/science.adi7342

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