神經(jīng)元分化是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的一個(gè)重要過(guò)程，涉及未分化的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂刑囟üδ艿某墒焐窠?jīng)細(xì)胞。這一過(guò)程是非常復(fù)雜和精細(xì)調(diào)控的，包括多個(gè)步驟和階段。

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?神經(jīng)原細(xì)胞的形成：神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育始于胚胎期，一部分細(xì)胞（稱為神經(jīng)原細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞）通過(guò)細(xì)胞分裂產(chǎn)生，這些細(xì)胞具有形成任何類型神經(jīng)細(xì)胞的潛能。

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Reprogramming or direct conversion to generate neural cells.

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?增殖：神經(jīng)原細(xì)胞會(huì)經(jīng)過(guò)快速的細(xì)胞分裂，大量增殖，形成足夠的細(xì)胞基數(shù)來(lái)支撐后續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展。

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?遷移：隨著時(shí)間的推進(jìn)，這些神經(jīng)原細(xì)胞或其后代細(xì)胞會(huì)遷移到大腦和脊髓的特定區(qū)域，這一過(guò)程受到多種信號(hào)分子的精確控制。

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Comparing iPSC differentiation and direct iN conversion.

?分化：到達(dá)目的地后，這些細(xì)胞開(kāi)始根據(jù)接收到的信號(hào)（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞間相互作用等）分化成特定類型的神經(jīng)細(xì)胞，比如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞等。分化過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)表達(dá)特定的基因來(lái)獲得其獨(dú)有的結(jié)構(gòu)和功能。

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?成熟：分化后的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步成熟，形成獨(dú)特的結(jié)構(gòu)如軸突和樹(shù)突，以及與其他神經(jīng)細(xì)胞建立聯(lián)系的突觸連接。神經(jīng)元的軸突可以長(zhǎng)達(dá)數(shù)厘米，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)以傳遞信息。

?Stages of neural differentiation in vitro and in vivo.

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?整合與修剪：隨著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)通過(guò)一個(gè)稱為“修剪”的過(guò)程去除一些多余或未正確連接的神經(jīng)元，這有助于優(yōu)化和強(qiáng)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能。

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在神經(jīng)元分化過(guò)程中，一系列關(guān)鍵因素和調(diào)控分子起著至關(guān)重要的作用。這些因素通常涉及信號(hào)傳遞途徑、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子以及環(huán)境因素等。

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信號(hào)傳遞途徑：

?Notch信號(hào)通路控制著細(xì)胞的命運(yùn)決定，包括保持神經(jīng)干細(xì)胞的未分化狀態(tài)或促使其分化。

?Wnt信號(hào)通路參與調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化和遷移，對(duì)大腦的形成和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立有重要作用。

?BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)信號(hào)在神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育中起到抑制神經(jīng)細(xì)胞分化的作用，通過(guò)調(diào)控下游的Smad蛋白影響細(xì)胞命運(yùn)。

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Methods for direct iN conversion.

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轉(zhuǎn)錄因子：

?Neurogenin（Ngn）和NeuroD：這些基礎(chǔ)的螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)元的早期分化中尤為重要，它們可以激活一系列促進(jìn)神經(jīng)元分化的基因表達(dá)。

?Sox系列：Sox轉(zhuǎn)錄因子，特別是Sox2，對(duì)維持神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新能力和多能性至關(guān)重要，同時(shí)也參與后期的分化過(guò)程。

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細(xì)胞外基質(zhì)分子：

?神經(jīng)粘附分子（NCAM）：在神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用和精確連接中起著關(guān)鍵作用。

?Eph受體和Ephrin配體：這些分子通過(guò)接觸依賴性信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的遷移和軸突的導(dǎo)向。

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神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：

?腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）：對(duì)神經(jīng)元的生存、增長(zhǎng)和分化具有重要影響。

?神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）：是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)和維持具有重要作用。

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環(huán)境因素：

?細(xì)胞外環(huán)境：包括細(xì)胞外基質(zhì)組成、周圍細(xì)胞的類型和狀態(tài)，甚至包括機(jī)械力，都會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的分化和成熟。

?生理?xiàng)l件：如氧分壓、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和激素水平等，也會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的分化過(guò)程。

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這些因素和調(diào)控分子之間相互作用，共同維持著神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的精確控制。神經(jīng)元分化過(guò)程對(duì)于正常的大腦發(fā)育和功能至關(guān)重要，任何失調(diào)都可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育疾病或功能障礙。理解這些復(fù)雜的相互作用對(duì)于揭示神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制以及開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷的新策略具有重要意義。

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TargetMol?神經(jīng)元分化化合物庫(kù)?收集了 680 種 神經(jīng)元分化相關(guān)化合物，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的有用工具，以幫助研究人員尋找促進(jìn)神經(jīng)元分化和修復(fù)受損神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，探索影響神經(jīng)元分化的分子機(jī)制，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的機(jī)會(huì)和方法。

化合物庫(kù)組成

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參考文獻(xiàn)：

Mertens J, Marchetto MC, Bardy C, Gage FH. Evaluating cell reprogramming, differentiation and conversion technologies in neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2016;17(7):424-437. doi:10.1038/nrn.2016.46