KRAS作為人類(lèi)癌癥中常見(jiàn)的突變致癌基因之一，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和逃逸凋亡來(lái)促進(jìn)和維持腫瘤形成。至今，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩個(gè)靶向KRAS^G12C的抑制劑（Adagrasib，Sotorasib），用于治療肺癌、胰腺癌等癌癥。

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然而，KRAS 也會(huì)產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。因此，如何阻止耐藥，以及提高 KRAS 抑制劑的療效成為了一個(gè)需要考慮的問(wèn)題。

過(guò)往的研究發(fā)現(xiàn)，在 KRAS 突變的癌癥中，MAP2K4（也稱(chēng)作MKK4）的失活顯著增強(qiáng)了對(duì) MEK 和 ERK 抑制劑的敏感性，因此，MAP2K4 和 MAP 激酶的聯(lián)合藥理抑制可能是 KRAS 突變腫瘤治療的一種策略。

在新一期的?PNAS?期刊上，來(lái)自荷蘭癌癥研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)?KRAS?^G12C?抑制劑和 MAP2K4 抑制劑共同作用可以有效的阻斷 KRAS 的激活，這種策略為治療 KRAS 突變型癌癥提供了新的治療途徑和可能性。首次展示了 MAP2K4 抑制劑與 RAS 抑制劑在癌癥中的協(xié)同效應(yīng)。

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MAP2K4缺失增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性

研究人員首先對(duì)野生型和 MAP2K4 敲除的 H358 和 SW837 細(xì)胞（均為KRAS?^G12C突變）分別使用 MEK 抑制劑?trametinib?或 KRAS?^G12C?抑制劑?sotorasib?進(jìn)行處理，并在藥物暴露后 48 小時(shí)使用磷酸化特異性抗體進(jìn)行 western boltting 檢測(cè) MAPK 通路的信號(hào)傳導(dǎo)。

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▲MAP2K4敲除使得對(duì)KRASG12C抑制劑sotorasib和MEK抑制劑trametinib具有敏感性

結(jié)果顯示，無(wú)論是 MEK 抑制劑還是?KRAS?^G12C?抑制劑都導(dǎo)致 JUN（一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、ERBB2 和 ERBB3（HER受體酪氨酸激酶，RTK）的活性增加。此外，?sotorasib?單藥治療未能有效抑制 48 小時(shí)后的 ERK 磷酸化。MAP2K4 的缺失減弱了處理后磷酸化 JUN、ERBB2 和 ERBB3 的反饋激活，并導(dǎo)致 MAP2K4 敲除細(xì)胞中磷酸化 ERK 的更完全抑制。

這說(shuō)明，使用 MEK 抑制劑和?KRAS?^G12C?抑制劑處理后，在 KRAS 突變的肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)了 MAP2K4 依賴(lài)的 HER 受體酪氨酸激酶反饋激活，從而限制了 KRAS 下游信號(hào)的抑制。

接下來(lái)，研究人員評(píng)估了破壞 MAP2K4 介導(dǎo)的反饋激活是否會(huì)增加對(duì)這些細(xì)胞中?KRAS?^G12C?抑制的抗增殖效應(yīng)。結(jié)果顯示，MAP2K4 喪失使得肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞細(xì)胞對(duì) sotorasib 更加敏感。此外，與之前的結(jié)果一致，MAP2K4 敲除細(xì)胞對(duì) MEK 抑制劑?trametinib?也表現(xiàn)出增加的敏感性。表明?MAP2K4 缺失增強(qiáng)了 KRAS 突變癌細(xì)胞對(duì)多種抑制劑的敏感性，包括?KRAS?^G12C?和 RAS（ON）抑制劑以及 MEK 抑制劑。

HRX-0233與RAS抑制協(xié)同作用

進(jìn)一步，研究人員評(píng)估了在癌癥模型中同時(shí)抑制 RAS 和 MAP2K4 是否具有協(xié)同作用。通過(guò)使用?sotorasib?和新型 MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)?協(xié)同效應(yīng)非常顯著。

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然而，考慮到大多數(shù)腫瘤中 KRAS 的突變不是 G12C 型，限制了?sotorasib??的臨床應(yīng)用，研究人員還在更廣泛的 KRAS 突變細(xì)胞系中測(cè)試了多種不同的 MAPK 和 KRAS 抑制劑與 HRX-0233 的聯(lián)合應(yīng)用。

結(jié)果顯示，MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 與多種 KRAS 或 MAPK 抑制劑在 KRAS突變的肺癌和結(jié)腸癌模型中顯示出強(qiáng)烈的協(xié)同作用，無(wú)論其腫瘤譜系或 KRAS 突變類(lèi)型如何。

▲HRX-0233與多種抑制劑協(xié)同作用的評(píng)分

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此外，通過(guò)對(duì) HRX-0233 的靶點(diǎn)作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 與 KRAS 或 MAPK 抑制劑在 KRAS 突變結(jié)腸和肺癌細(xì)胞中的協(xié)同作用?歸因于阻止 JNK-JUN 信號(hào)通路和 RTK 的反饋激活。

MAP2K4 依賴(lài)的 JUN 反饋激活，導(dǎo)致激活 HER 受體酪氨酸激酶（RTKs）如 ERBB2 和 ERBB3。這種反饋環(huán)路重新激活 KRAS 及其下游效應(yīng)物，降低了 MEK 抑制的有效性，促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖和存活。而失活 MAP2K4 介導(dǎo)的反饋激活可以更完全地抑制 KRAS 信號(hào)傳導(dǎo)，從而增強(qiáng) KRAS?^G12C?抑制劑的抗增殖作用。

▲MEK-ERK和MAP2K4-JNK-JUN信號(hào)通路之間相互交流的示意圖

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接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。通過(guò)對(duì)攜帶人類(lèi) H358 肺腫瘤的小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期 60 天的實(shí)驗(yàn)，分別使用 HRX-0233、sotorasib 或兩種藥物的聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療不僅能更持久地抑制腫瘤生長(zhǎng)，還顯著減少了增殖標(biāo)志物 Ki67 的表達(dá)，并顯示出良好的耐受性。

▲MAP2K4和KRASG12C抑制導(dǎo)致H358異種移植模型中的腫瘤消退，而且沒(méi)有毒性

小結(jié)

綜上，該研究介紹了一種新型的小分子 MAP2K4 抑制劑 HRX-0233，并展示了它與各種 KRAS 和 MAPK 抑制劑在 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞中的協(xié)同效應(yīng)。通過(guò)抑制 MAP2K4，HRX-0233 阻斷了 KRAS 信號(hào)通路的反饋激活，從而增強(qiáng)了藥物組合的療效，并導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤明顯消退，同時(shí)沒(méi)有引起明顯的毒性反應(yīng)。這為治療 KRAS 驅(qū)動(dòng)的癌癥提供了一種潛在的聯(lián)合治療方案。

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除該研究提到的?Adagrasib、Sotorasib、trametinib?以及?SCH772984?限時(shí) 58 折銷(xiāo)售外，陶術(shù)還可提供多種?MEK抑制劑、MAPK抑制劑?以及?KRAS 抑制劑，助力您抗腫瘤領(lǐng)域相關(guān)的靶點(diǎn)鑒定和藥物研發(fā)，歡迎私信咨詢(xún)~

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參考文獻(xiàn)：

Jansen RA, Mainardi S, Dias MH, et al. Small-molecule inhibition of MAP2K4 is synergistic with RAS inhibitors in KRAS-mutant cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(9):e2319492121. doi:10.1073/pnas.2319492121

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