MG-132貨號T2154，別名?Z-LLL-al，Z-Leu-Leu-Leu-CHO。MG-132是一種 26S 蛋白酶體抑制劑 (IC50=100 nM)，具有細胞滲透性、可逆性。 MG-132可誘導凋亡。

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圖??MG-132分子結構式

1.?背景介紹

26S蛋白酶體是細胞內最重要的蛋白質降解系統之一，也稱為泛素-蛋白酶體系統（UPS，Ubiquitin-Proteasome System）。這個系統主要由兩個部分組成：泛素化系統和蛋白酶體。

泛素化系統：這一系統涉及將泛素分子共價結合到目標蛋白質上，標記這些蛋白質為需要降解的目標。這個過程涉及泛素激活酶、泛素連接酶和泛素連接酶，它們共同將泛素連接到特定的蛋白質上形成多泛素鏈。

蛋白酶體：這個系統主要由20S核心粒子和與其結合的19S調節(jié)粒子組成，形成26S的復合物。26S蛋白酶體是負責降解已被泛素標記的蛋白質的主要細胞內蛋白酶體。它通過識別、解構和降解已泛素化的蛋白質，從而起到維持細胞內蛋白質質量和調節(jié)蛋白水平的重要作用。

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圖 ?蛋白酶體結構示意圖

26S蛋白酶體可以維持細胞內蛋白質的穩(wěn)態(tài)，通過清除異常、老化或過多的蛋白質，參與調控細胞生命周期、應激應答和代謝調節(jié)等生理過程。MG-132作為26S蛋白酶體的抑制劑，能夠干擾這一系統的正常功能，為研究細胞生物學和分子生物學提供重要工具和信息。此外，癌細胞凋亡與泛素-蛋白酶體通路的活性密切相關。MG132可以通過不同的中間途徑誘導細胞凋亡，在抗腫瘤治療中起著至關重要的作用^[1]。

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圖?MG132的抑制途徑

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3. 應用文獻精選

3.1文章標題：Brusatol induces ferroptosis in oesophageal squamous cell carcinoma by repressing GSH synthesis and increasing the labile iron pool via inhibition of the NRF2 pathway

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研究概覽：本文研究發(fā)現一種在 Brucea sumatrana 中發(fā)現的生物活性化合物Brusatol（Bru），對多種惡性腫瘤具有抗腫瘤作用。在研究其作用機制的過程中發(fā)現Bru是通過抑制 GSH 合成并通過抑制 NRF2 通路增加不穩(wěn)定的鐵庫來誘導食管鱗狀細胞癌的鐵死亡，即Brusatol通過鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤活性^[2]。

本文實驗中使用Bru處理KYSE150 和 KYSE450 細胞加速了NRF2的泛素化和降解，抑制了NRF2的生物活性，從而導致鐵死亡的啟動。實驗過程中使用10μM的MG-132處理細胞（2小時）可以減輕Bru誘導的NRF2的泛素化和降解（如下圖）。

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圖??Bru 通過泛素-蛋白酶體途徑促進 NRF2 降解

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3.2文章標題：Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3

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研究概覽：本文研究發(fā)現巨噬細胞中的去泛素化酶?OTUD6A 通過 NLRP3 的去泛素化促進腸道炎癥和結腸炎。在研究其作用機制過程中發(fā)現OTUD6A 直接與 NLRP3 炎癥小體的 NACHT 結構域結合，并在 K430 和 K689 位點選擇性地從 NLRP3 中切割 K48 連接的多泛素鏈以增強 NLRP3 的穩(wěn)定性，導致 IL-1β 水平升高和炎癥。總之，本文研究團隊發(fā)現通過促進NLRP3炎癥小體激活，確定了OTUD6A在結腸炎發(fā)病機制中的新功能，表明OTUD6A可能是治療炎癥性腸病（IBD）的潛在靶點^[3]。

本文研究OTUD6A調控NLRP3活性的分子機制時，發(fā)現OTUD6A直接去泛素化NLRP3，抑制其蛋白酶體降解，提高其穩(wěn)定性和水平。在細胞實驗中使用含有10μM的MG-132處理細胞（6小時），發(fā)現MG-132可以抑制NLRP3蛋白的表達。

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圖 ?OTUD6A去泛素化NLRP3

3.3文章標題：The SARS-CoV-2 papain-like protease suppresses type I interferon responses by deubiquitinating STING

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研究概覽：本文研究團隊發(fā)現SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLpro）通過去泛素化 STING 來抑制 I 型干擾素反應，并研究了PLpro拮抗細胞抗病毒反應的機制^[4]。

本文研究在進行去泛素化實驗時使用蛋白酶體抑制劑10 μM 的MG-132 處理細胞（4小時）。

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圖 ?SARS-CoV-2 plpro介導的IFN-I應答拮抗模型

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參考文獻

[1] Guo N, Peng Z. MG132, a proteasome inhibitor, induces apoptosis in tumor cells. Asia Pac J Clin Oncol. 2013;9(1):6-11. doi:10.1111/j.1743-7563.2012.01535.x

[2]?Zhu X, Huang N, Ji Y, Sheng X, Huo J, Zhu Y, Huang M, He W, Ma J. Brusatol induces ferroptosis in oesophageal squamous cell carcinoma by repressing GSH synthesis and increasing the labile iron pool via inhibition of the NRF2 pathway. Biomed Pharmacother. 2023 Nov;167:115567. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115567. Epub 2023 Sep 22. PMID: 37742602..

[3]?Liu X, Fang Y, Lv X, et al. Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3. Cell Death Differ. 2023;30(6):1457-1471. doi:10.1038/s41418-023-01148-7

[4] Cao D, Duan L, Huang B, Xiong Y, Zhang G, Huang H. The SARS-CoV-2 papain-like protease suppresses type I interferon responses by deubiquitinating STING. Sci Signal. 2023 May 2;16(783):eadd0082. doi: 10.1126/scisignal.add0082. Epub 2023 May 2. PMID: 37130168.

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