癌癥，又稱惡性腫瘤，指的是控制細(xì)胞分裂的機(jī)制失常后，細(xì)胞異常增生和擴(kuò)散導(dǎo)致的疾病。有一些癌癥是由于缺失腫瘤抑制蛋白后所引起的，這一類癌癥沒有可以直接針對(duì)的靶點(diǎn)，因?yàn)閷?dǎo)致腫瘤發(fā)生的抑癌蛋白已經(jīng)缺失了，我們無法靶向一個(gè)不存在的東西。

但是，在?Nature?期刊的一篇新論文中，圣裘德（St. Jude）醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)橫紋肌瘤（RT）的研究發(fā)現(xiàn)，在 RT 的抑癌蛋白?SMARCB1?缺失后，靶向另一種受其影響且仍然存在于腫瘤的 DCAF5 蛋白（即“合成致死”效應(yīng)），可以使得腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到正常細(xì)胞狀態(tài)，且這種效果可在小鼠體內(nèi)長期保留，為腫瘤治療帶來了新的思路。

?

?

▲點(diǎn)擊圖片可跳轉(zhuǎn)原文

SMARCB1 屬于 SWI/SNF（也稱為BAF）復(fù)合物的一個(gè)亞基。SWI/SNF 復(fù)合物是一種多蛋白質(zhì)復(fù)合物，參與調(diào)控基因表達(dá)和染色質(zhì)重塑，從而影響細(xì)胞的生長、分化和增殖。

?

當(dāng) SMARCB1 缺失或突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致 SWI/SNF 復(fù)合物的功能受損，從而引發(fā)某些類型的癌癥。如患有橫紋肌瘤腫瘤（RTs）和肉瘤的患者往往具有 SMARCB1 缺失，尤其在 RT 中，SMARCB1 是腫瘤發(fā)生的唯一驅(qū)動(dòng)突變。因此，SMARCB1 被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，它的功能損失可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

?

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用癌癥依賴圖譜項(xiàng)目（DepMap）進(jìn)行了 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)?DCAF5（CUL4–DDB1 E3泛素蛋白連接酶復(fù)合物的底物受體）是? SMARCB1 缺失后癌細(xì)胞存活所必需的。

?

?

▲DCAF5在SMARCB1突變癌癥中是一種特定的依賴因子

?

DCAF5 在 SMARCB1 缺失的情況下扮演著對(duì) SWI/SNF 復(fù)合物的質(zhì)量控制角色，促進(jìn)有缺陷的 SWI/SNF 復(fù)合物的降解。這一降解過程是細(xì)胞癌變的關(guān)鍵所在。

?

實(shí)驗(yàn)中，研究人員對(duì) G401 和 TTC549 RT 細(xì)胞進(jìn)行了?western blot?分析，這些細(xì)胞接受了對(duì)照 shRNA（shCtrl）或針對(duì) DCAF5 的 shRNA（shDCAF5）處理。

DCAF5 的沉默導(dǎo)致 SWI/SNF 亞基的水平增加，但對(duì)對(duì)照 SMARCB1 野生型 HCT116 細(xì)胞的影響較小。在 SMARCB1 缺失的 HEK293T 細(xì)胞中，DCAF5 的沉默增加了相同的 SWI/SNF 亞基水平，這種效應(yīng)可通過表達(dá) SMARCB1 消除。同時(shí)，在沒有 DCAF5 的情況下，SWI/SNF 亞基的降解速率顯著減慢，表明?DCAF5 能夠調(diào)節(jié)SWI/SNF的穩(wěn)定性。

?

▲DCAF5在SMARCB1缺失的細(xì)胞中靶向SWI/SNF亞單位進(jìn)行降解

?

此外，在 DCAF5 敲除后，SMARCB1 缺失的 SWI/SNF 復(fù)合物重新積累，結(jié)合到靶位點(diǎn)，并恢復(fù)足以逆轉(zhuǎn)癌變狀態(tài)的 SWI/SNF 介導(dǎo)的基因表達(dá)水平。簡單來說，敲除 DCAF5 可以讓腫瘤細(xì)胞從異常增生的擴(kuò)散狀態(tài)恢復(fù)到正常細(xì)胞的增殖狀態(tài)。

?

因此，導(dǎo)致癌癥發(fā)生的原因，并非由于 SMARCB1 功能本身的喪失，而是由于 DCAF5 介導(dǎo)的 SWI/SN F復(fù)合物降解所導(dǎo)致。

?

▲DCAF5可作為治療靶點(diǎn)

?

因此，SWI/SNF 與 DCAF5 之間的關(guān)系涉及到 DCAF5 在質(zhì)量控制 SWI/SNF 復(fù) 合物中的作用，尤其是在 SMARCB1 缺陷的情況下，對(duì)癌癥發(fā)展具有重要影響。這也表明?通過治療靶向泛素介導(dǎo)的質(zhì)量控制因子，可以有效地逆轉(zhuǎn)某些由腫瘤抑制基因復(fù)合物破壞驅(qū)動(dòng)的癌癥的惡性狀態(tài)。

?

小結(jié)

綜上，這項(xiàng)研究通過揭示DCAF5在SMARCB1突變癌癥中的關(guān)鍵作用，以及通過穩(wěn)定SWI/SNF復(fù)合物來逆轉(zhuǎn)癌癥狀態(tài)的機(jī)制，為開發(fā)針對(duì)其他腫瘤抑制子復(fù)合物破壞引起的癌癥的治療策略提供了新思路。

通過針對(duì)DCAF5進(jìn)行靶向治療，可以有效地逆轉(zhuǎn)某些癌癥的惡性狀態(tài)，為開發(fā)更具針對(duì)性和有效性的治療方法提供了基礎(chǔ)。

參考資料：

[1]?Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1

?