??Venetoclax貨號T2119，?別名: GDC-0199, ABT 199, 維奈妥拉, ABT-199, ABT199。Venetoclax 是一種 Bcl-2 抑制劑 (Ki<0>，具有高效性、選擇性和口服活性。Venetoclax 可以誘導(dǎo)自噬和凋亡。

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圖??Venetoclax分子結(jié)構(gòu)式

1.?作用機制

Venetoclax是一種靶向B細(xì)胞淋巴瘤-2 （Bcl-2）蛋白的特異性抑制劑。BCL-2是一個抑制細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)家族，該蛋白在細(xì)胞內(nèi)動態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。生理狀態(tài)下，Bcl-2基因家族的大部分抗凋亡蛋白一般作為細(xì)胞器膜的整合膜蛋白被隔離起來，而促凋亡蛋白則以非活性的形式分布于胞液中或細(xì)胞質(zhì)骨架上。一旦細(xì)胞受到凋亡信號刺激，促凋亡蛋白便在某些蛋白酶的作用下發(fā)生構(gòu)象變化，從胞液中易位到細(xì)胞器膜上，尤其是線粒體外膜，并與膜上的抗凋亡蛋白發(fā)生相互作用，調(diào)控蛋白酶和核酸酶的活性，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。Bcl-2在多種白血病和淋巴瘤中過度表達(dá)，Venetoclax通過結(jié)合Bcl-2蛋白，阻斷其與促凋亡蛋白質(zhì)的結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

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圖 靶向抗凋亡?BCL-2 家族蛋白進(jìn)行治療的藥物

2.?生物學(xué)應(yīng)用

Venetoclax主要用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 和小型淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL)。這些病癥中常見的是Bcl-2的過度表達(dá)，Venetoclax的作用可以促使這些癌細(xì)胞進(jìn)入凋亡，從而減少腫瘤負(fù)擔(dān)。Venetoclax也被研究用于其他類型的白血病和淋巴瘤，如急性髓系白血病 (AML)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)等，但在這些領(lǐng)域的使用仍在臨床研究階段。

Venetoclax在2016年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，全球第一款Bcl-2抑制劑，起初用于治療復(fù)發(fā)或難治性CLL。后來，Venetoclax在美國和其他國家逐漸擴展了適應(yīng)癥范圍，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治療領(lǐng)域取得了重要的進(jìn)展，并被納入了許多治療方案中。該藥物通常用于配合其他化療藥物或免疫療法，以提高療效和降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

目前，Venetoclax的研究和臨床應(yīng)用仍在繼續(xù)，尤其是針對更多類型的血液系統(tǒng)腫瘤的使用。隨著對其安全性和有效性的進(jìn)一步了解，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治療中的地位將繼續(xù)得到加強和確認(rèn)，同時對于Venetoclax的耐藥性研究也更加深入。

3.?文獻(xiàn)精選

4.1文章標(biāo)題：Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms

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研究概覽：本文主要研究抑制抗凋亡?Bcl-2家族蛋白JAK2 的抑制劑在JAK2V617F驅(qū)動的骨髓增生性腫瘤（MPN）中的作用。實驗中發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)內(nèi)在的凋亡途徑可能是治療JAK2V617F誘導(dǎo)的 MPN的替代療法，破壞 Bcl-2 平衡不足以在細(xì)胞水平上治療 MPN，但它仍然可以控制髓樣擴張，且對臨床上一些并發(fā)癥有減緩癥狀的效果^[2]。

本文實驗中使用Bcl-2抑制劑Navitoclax （ABT-263，貨號T2101）、obatoclax和Venetoclax（ABT 199，貨號T2119）進(jìn)行細(xì)胞實驗，并使用梯度濃度研究抑制劑對Bcl-2家族蛋白的抑制作用。

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圖??抑制?Bcl-2家族的多種抗凋亡蛋白可更有效地降低細(xì)胞活力

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4.2文章標(biāo)題：Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients

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研究概覽：venetoclax被認(rèn)為是治療白血病的突破，但在藥代動力學(xué)方面具有廣泛的個體間變異性和藥物相互作用。本研究建立了一種簡單靈敏的超高效液相色譜-質(zhì)譜串聯(lián)方法，并充分驗證了在人血漿中同時定量venetoclax和伏立康唑的方法^[3]。

本文研究中使用venetoclax作為血藥濃度檢測的標(biāo)準(zhǔn)品。

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圖 ?venetoclax谷濃度和峰濃度分布

4.3文章標(biāo)題：ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells

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研究概覽：研究發(fā)現(xiàn)venetoclax和烷化劑和氟達(dá)拉濱聯(lián)合用藥，可以增強烷化劑和氟達(dá)拉濱在急性髓系白血病細(xì)胞中的細(xì)胞毒性。

本文實驗中使用不同濃度的?venetoclax（1.1 nM – 260 nM）進(jìn)行三種 AML 細(xì)胞系的毒性研究。

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圖 venetoclax與烷化劑和氟達(dá)拉濱聯(lián)合使用的細(xì)胞毒性

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參考文獻(xiàn)

[1] Adams CM, Clark-Garvey S, Porcu P, Eischen CM. Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma.?Front Oncol. 2019;8:636. Published 2019 Jan 8. doi:10.3389/fonc.2018.00636

[2]?Takei H, Coelho-Silva JL, Tavares Leal C, et al. Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms. Cancer Sci. 2022;113(2):597-608. doi:10.1111/cas.15210

[3]?Gao P, Zhang W, Fang X, et al. Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients.?J Pharm Biomed Anal. 2023;227:115279. doi:10.1016/j.jpba.2023.115279

[4]?Valdez BC, Murray D, Yuan B, Nieto Y, Popat U, Andersson BS. ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells. Oncotarget. 2022;13:319-330. Published 2022 Feb 10. doi:10.18632/oncotarget.28193