RAS家族是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，RAS基因家族包括HRAS、KRAS和NRAS等成員，它們都是一種小的G蛋白（GTPase），能夠在細(xì)胞表面受體激活的信號(hào)通路中傳遞信號(hào)，在細(xì)胞增殖、分化和死亡的調(diào)控過程中起著核心作用^[1]。

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異常的?RAS?信號(hào)通路與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，尤其是?KRAS?基因的突變，在多種癌癥，包括胰腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中高頻出現(xiàn)。近年來，研究人員一直努力尋找和開發(fā)能夠針對(duì)?RAS?突變的治療藥物。

目前?FDA?已經(jīng)批準(zhǔn)?sotorasib（別名AMG510）和?adagrasib（別名MRTX849）上市，用于治療?KRAS^G12C?突變的腫瘤患者^[2]。然而，KRAS^G12C?突變僅占?KRAS?突變癌癥的?15%?左右^[3]，對(duì)于大多數(shù)含有其他 KRAS 突變的腫瘤患者，目前仍缺乏有效的治療策略。

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近期，Nature一篇題為Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy?的研究為大家?guī)砹艘环N新的三絡(luò)合物?RAS廣譜抑制劑?RMC-7977，適用于突變型和野生型?KRAS、NRAS?和?HRAS^[4]。

令人驚喜的是，該研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)在?CANCER DISCOVERY?發(fā)表了另外一篇題為Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers?的報(bào)道，帶來了另外一款多選擇性非共價(jià)抑制劑?RMC-6236，可抑制典型 RAS 亞型突變型和野生型變體的活性 GTP 結(jié)合狀態(tài)^[5]。

RMC-7977分子簡(jiǎn)介

RMC-7977貨號(hào)T81263，CAS:2765082-12-8，是一種可逆的三重復(fù)合?RAS?抑制劑。

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▲RMC-7977分子結(jié)構(gòu)式

RMC-6236分子簡(jiǎn)介

RMC-6236貨號(hào)T74698 ，CAS:2765081-21-6，別名: RAS-IN-2,是一種有效的 RAS(ON) 非共價(jià)抑制劑。

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▲RMC-6236分子結(jié)構(gòu)式

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在第一篇的臨床前研究中，RMC-7977 顯示出對(duì)攜帶各種 RAS 基因型的RAS成癮腫瘤的有效活性，特別是對(duì)KRAS密碼子12突變(KRASG12X)的癌癥模型。

RMC-7977 治療導(dǎo)致腫瘤消退，并且在各種 RAS 成癮的臨床前癌癥模型中耐受性良好。此外，RMC-7977 還能夠抑制因 RAS 通路（RAS pathway）信號(hào)恢復(fù)而對(duì) KRAS(G12C) 抑制劑產(chǎn)生抗藥性的 G12C KRAS 癌癥模型的生長(zhǎng)。

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與其他RAS抑制劑不同的是，RMC-7977 可以通過與 KRAS 蛋白結(jié)合，特別是 G12V KRAS 突變體，形成可逆的三元復(fù)合物，從而?干擾 KRAS 與 RAS 結(jié)合域 (RBD) 的結(jié)合（如下圖）。

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▲RMC-7977抑制多種RAS變體的活性狀態(tài)

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研究表明，RMC-7977 在細(xì)胞內(nèi)具有活性，能夠抑制 RAS 信號(hào)通路的激活，包括磷酸化 ERK(pERK) 和細(xì)胞增殖。此外，RMC-7977 對(duì)所有表達(dá) KRAS 的細(xì)胞具有抑制作用，但對(duì)于不依賴 RAS 的 BRAF(V600E) 表達(dá)的 MEFs 細(xì)胞則沒有影響，這表明其抑制作用是 KRAS 依賴的（如下圖）。

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▲RMC-7977在細(xì)胞內(nèi)對(duì)多種RAS變體有活性

除了 RMC-7977 的細(xì)胞活性研究外，該化合物在動(dòng)物模型中的抗腫瘤活性也引人注目。通過對(duì) 869 種人類腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)?G12X KRAS 突變型細(xì)胞系對(duì) RMC-7977 特別敏感。此外，包括 NRAS 和 HRAS 突變型細(xì)胞系在內(nèi)的其他 KRAS 野生型細(xì)胞系對(duì) RMC-7977 也有反應(yīng)，這進(jìn)一步證明了 RMC-7977 廣泛的潛在應(yīng)用范圍。

值得注意的是，RMC-7977 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用在長(zhǎng)達(dá) 90 天的治療中保持穩(wěn)定，表明其具有持久的抗腫瘤活性。此外，與現(xiàn)有的 MEK 和 ERK 抑制劑相比，RMC-7977 在臨床上可能提供一種新的治療 KRAS 突變癌癥的策略（如下圖）。

▲RMC-7977在小鼠癌癥模型中的作用

RMC-7977 的開發(fā)為針對(duì) KRAS 突變的癌癥治療提供了新的希望，隨著更多的臨床數(shù)據(jù)的積累，RMC-7977 的應(yīng)用前景將進(jìn)一步明朗化，讓我們共同期待。

接下來我們來看另外一款，目前正在?KRAS?突變實(shí)體瘤患者的臨床評(píng)估中的?RAS(ON)?多選擇性抑制劑?RMC-6236，可在體外?抑制多種?RAS?變體的?GTP?結(jié)合狀態(tài)，并在 RAS 成癮的細(xì)胞系中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性，且在此類腫瘤的臨床前模型和患者中也顯示出一定的治療效果。

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在臨床前研究中，RMC-6236?對(duì)具有?KRAS?異種移植模型的小鼠試驗(yàn)結(jié)果顯示，RMC-6236?具有廣譜性，推動(dòng)了多種腫瘤類型的嚴(yán)重腫瘤消退，包括?KRAS G12C、G12D、G12V、G12A、G13D?和?Q61H。

▲RMC-6236在腫瘤模型小鼠中的活性

隨后研究團(tuán)隊(duì)使用?PK/PD/功效模型來關(guān)聯(lián)?RMC6236?血液和腫瘤濃度、腫瘤?PD?和抗腫瘤活性，以建立靶暴露并預(yù)測(cè)人體的有效劑量范圍，結(jié)果顯示?RMC-6236?在預(yù)測(cè)模型中，以?100 – 300mg?的日劑量范圍在突變?RAS?驅(qū)動(dòng)腫瘤患者中具有較好的臨床活性(如下圖)。

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▲?PK/PD/功效模型預(yù)測(cè)臨床有效劑量范圍

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RMC-6236?在?KRAS G12?胰腺癌和肺癌患者的治療效果也非常值得關(guān)注。病例1:77歲女性，轉(zhuǎn)移性KRAS G12D突變的胰腺導(dǎo)管腺癌患者。在總共6個(gè)療程的?RMC-6236?治療后，隨訪掃描證實(shí)癥狀完全緩解。病例2:83歲女性，轉(zhuǎn)移性?KRASG12V突變肺癌患者，兩個(gè)治療周期后的疾病評(píng)估顯示目標(biāo)病變減少?100%（如下圖）。

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▲RMC -6236在胰腺癌和肺癌患者中的活性

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小結(jié)

總的來說，盡管RAS作為腫瘤靶點(diǎn)的研究面臨著挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)RAS生物學(xué)機(jī)制的深入理解和研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，RAS相關(guān)抑制劑的研發(fā)仍然是癌癥治療領(lǐng)域的重要方向之一，此次RMC-7977和RMC-6236抑制劑的發(fā)現(xiàn)有望為RAS突變型腫瘤的治療帶來新的突破和希望。

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參考資料：

[1] doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[2] doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3074

[3] Lee, J. K. et al. Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers

and real-world outcomes in solid tumors. npj Precis. Oncol. 6, 91 (2022).?

[4] doi: 10.1038/s41586-024-07205-6.

[5] doi: 10.1158/2159-8290.