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轉(zhuǎn)錄因子P53在細(xì)胞周期中發(fā)揮著核心作用，并且可以說(shuō)是最重要的腫瘤抑制因子之一。在細(xì)胞受到DNA損傷或致癌壓力等信號(hào)時(shí)，P53通過(guò)一系列磷酸化事件和其它后轉(zhuǎn)錄修飾（PTM）被激活，導(dǎo)致P53靶基因的表達(dá)，這些基因參與細(xì)胞周期停滯、DNA修復(fù)，或者如果無(wú)法修復(fù)，則會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。

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▲p53通過(guò)多種磷酸化事件在細(xì)胞應(yīng)激下被激活

P53研究歷史

p53的研究歷程可以追溯到1979年，當(dāng)時(shí)p53蛋白被多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，這些研究團(tuán)隊(duì)在關(guān)于猴病毒40（SV40）的研究中發(fā)現(xiàn)了p53蛋白。最初人們認(rèn)為p53是參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化的癌基因，但在1989年，一系列論文揭示了野生型（WT）p53實(shí)際上是一種腫瘤抑制基因。

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▲P53研究歷史

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人類P53基因家族包括三個(gè)成員：P53、P63、P73。P53蛋白主要作為轉(zhuǎn)錄因子（TF）發(fā)揮作用，人類中的全長(zhǎng)p53蛋白（FLp53）包括393個(gè)氨基酸，分為五個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：N-末端轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域（TAD）、富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域（PRD）、中央DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）、四聚體化結(jié)構(gòu)域（TD）和C-末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（CTD）。

在未受到壓力的細(xì)胞中，p53蛋白呈現(xiàn)單體、二聚體和四聚體狀態(tài)的混合，其中二聚體占主導(dǎo)地位。在各種類型的應(yīng)激信號(hào)（包括DNA損傷、致癌基因激活、核糖體應(yīng)激、端粒侵蝕、營(yíng)養(yǎng)匱乏和缺氧）作用下，大多數(shù)p53蛋白通過(guò)其TD迅速組裝成功能四聚體（二聚體的二聚體）。通過(guò)使用DBD，這種四聚體識(shí)別位于靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的p53結(jié)合位點(diǎn)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

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此外，p53的轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域（TAD）和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（CTD）本質(zhì)上是無(wú)序的，這有助于它們與轉(zhuǎn)錄介質(zhì)的相互作用。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域也是主要經(jīng)歷翻譯后修飾（PTMs）的區(qū)域。

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▲P53結(jié)構(gòu)

P53的調(diào)控

p53的表達(dá)和活性受到DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上多層次的調(diào)控。

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在DNA水平上，p53基因可能發(fā)生SNP和突變。p53具有兩個(gè)啟動(dòng)子，可以被甲基化并沉默。p53基因的轉(zhuǎn)錄受到各種轉(zhuǎn)錄因子（例如，HOXA5）的激活或抑制。

在RNA水平上，p53 mRNA的細(xì)胞定位、穩(wěn)定性和翻譯由RNA結(jié)合蛋白（如TIA1）和非編碼RNA（如miR-380-5p）調(diào)節(jié)。p53前體mRNA和mRNA可以分別進(jìn)行替代剪接和替代翻譯。

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在蛋白質(zhì)水平上，p53的折疊、穩(wěn)定性、細(xì)胞定位、DNA結(jié)合、轉(zhuǎn)錄激活能力和靶向選擇主要由翻譯后修飾（例如，泛素化、磷酸化和乙?；┖洼o因子（例如，MDM2、MDMX和CBP）介導(dǎo)。各種壓力信號(hào)（如DNA損傷）可以激活p53，其作為轉(zhuǎn)錄因子的活性具有高度的動(dòng)態(tài)性。p53在細(xì)胞質(zhì)中還表現(xiàn)出TF獨(dú)立功能（例如，通過(guò)與Bcl-XL相互作用促進(jìn)凋亡）。

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▲P53的調(diào)控

P53的功能

p53表現(xiàn)出多樣且復(fù)雜的功能——

經(jīng)典功能：包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、凋亡和衰老，以及維持基因組穩(wěn)定性等。

其他功能：如介導(dǎo)新陳代謝、鐵死亡、干細(xì)胞動(dòng)態(tài)、細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)、轉(zhuǎn)移和免疫等。

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由于其廣泛的功能，p53在許多生理過(guò)程（如生殖、發(fā)育、再生、修復(fù)和衰老）和病理疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾病、輻射中毒、化療毒性、缺血損傷、代謝性疾病和癌癥）中起著關(guān)鍵作用。

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▲P53的功能以及其在病理中的作用

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舉個(gè)例子：細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡、衰老和基因組穩(wěn)定性

p53的細(xì)胞周期阻滯、凋亡和衰老誘導(dǎo)是最早發(fā)現(xiàn)的功能之一。各種壓力信號(hào)都可以誘導(dǎo)p53發(fā)揮這些功能，其中DNA損傷是最強(qiáng)的”觸發(fā)器“。

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在DNA損傷時(shí)，p53被穩(wěn)定并激活以阻止細(xì)胞周期，為細(xì)胞提供了一個(gè)時(shí)間窗口和足夠的物質(zhì)和能量，以修復(fù)受損的DNA。如果損傷過(guò)于嚴(yán)重?zé)o法修復(fù)，p53將通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和衰老來(lái)消除受損細(xì)胞。值得注意的是，p53激活的結(jié)果也取決于細(xì)胞類型和DNA損傷類型。這三種活動(dòng)被廣泛接受為防止腫瘤發(fā)生的主要障礙。另一方面，未能消除受損細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性。p53的喪失，包括等位基因喪失（LOH）和雙等位基因失活或缺失，促進(jìn)了基因組不穩(wěn)定性，并推動(dòng)了腫瘤細(xì)胞基因組的演化。

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然而，目前尚不清楚p53介導(dǎo)的這些與DNA修復(fù)相關(guān)的靶點(diǎn)的激活是否足以獨(dú)立于其他p53活動(dòng)來(lái)抑制腫瘤發(fā)生。

再舉個(gè)例子：代謝和鐵死亡

p53在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸、核苷酸、鐵以及氧化還原過(guò)程等多種代謝方面起著主導(dǎo)作用。它還調(diào)節(jié)自噬，并與AMPK、AKT和mTOR等主要代謝調(diào)節(jié)因子有廣泛的交互作用。這使得p53與幾種代謝性疾病，尤其是癌癥有關(guān)。

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一般來(lái)說(shuō)，p53抑制合成代謝過(guò)程（例如新生脂肪生成和核苷酸合成），同時(shí)促進(jìn)分解代謝過(guò)程（包括氧化磷酸化、脂解和脂肪酸氧化）。增強(qiáng)的糖酵解在癌細(xì)胞中產(chǎn)生多種分子物質(zhì)用于生物合成，因此也被p53抑制。這些p53的活動(dòng)抵消了癌細(xì)胞快速增殖的需求，從而導(dǎo)致腫瘤抑制。

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鐵死亡是一種鐵依賴性的調(diào)控性細(xì)胞死亡形式，在脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)量的情況下發(fā)生，與代謝途徑密切相關(guān)。P53的一些代謝靶點(diǎn)直接參與調(diào)節(jié)鐵死亡，如SLC7A11、VKORC1L1、GLS2和PLTP。P53介導(dǎo)的鐵死亡也被認(rèn)為是腫瘤抑制的重要武器。

靶向P53治療癌癥

目前已經(jīng)開發(fā)出了多種方法來(lái)針對(duì)p53進(jìn)行癌癥治療。在保留WT p53的腫瘤中，RG7388、APG-115和ALRN-6924被用來(lái)干擾p53與MDM2或MDMX之間的蛋白相互作用，而RITA、tenovin-6、ML364和UNC0379則針對(duì)p53的其他負(fù)調(diào)控因子。

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在含有p53錯(cuò)義突變的腫瘤中，APR-246、COTI-2?和PAT等能夠恢復(fù)許多p53突變體的WT構(gòu)象。特定的藥物如PhiKan083、PK7088和MS78則針對(duì)p53 Y220C突變，而ZMC1用于p53 R175H突變。

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此外，基因組編輯可能有助于糾正p53基因突變。NSC59984、ganetespib、MCB-613和納米受體能夠降解突變p53。像ReACp53和ADH-6這樣的藥物則能解決突變p53的聚集，部分恢復(fù)WT p53功能。識(shí)別突變p53衍生的新抗原的抗體如P1C1TM和H2-scDb，通過(guò)免疫細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞消除。p53MVA和p53-SLP則是免疫治療中使用的p53疫苗。突變p53新抗原也可用于開發(fā)細(xì)胞免疫治療。突變p53 DNA片段和蛋白（包括其聚集體）可用于腫瘤診斷和預(yù)后。

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在存在 p53 無(wú)義突變的腫瘤中，G418、2,6-DAP、CC-90009和NMDI14，可以誘導(dǎo) p53 突變型 mRNA 的誘導(dǎo)翻譯通讀（readthrough），或抑制 NMD。在p53-null腫瘤中，提供p53蛋白、mRNA和DNA可以恢復(fù)p53表達(dá)并消滅腫瘤細(xì)胞。

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總之，P53 蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤抑制蛋白，可結(jié)合 DNA 并調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激或 DNA 損傷，協(xié)調(diào)細(xì)胞周期阻滯、DNA 修復(fù)、代謝改變、凋亡等過(guò)程，防止腫瘤形成。陶術(shù)可提供多種激動(dòng)劑、抑制劑助力P53相關(guān)研究，歡迎私信咨詢~

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