8月5日，外媒報(bào)道，Agenus于近日收到百時(shí)美施貴寶的退貨通知，通知將于2025年1月26日生效。

被退貨的是Agenus開發(fā)的一款TIGIT/CD96雙抗AGEN1777。這款藥在2021年還沒進(jìn)入臨床的時(shí)候，就被百時(shí)美施貴寶簽下總額超過15億美元的大單，目前已經(jīng)支付了近2.5億美元首付款和里程碑付款。

百時(shí)美施貴寶原本計(jì)劃開展胃癌適應(yīng)癥的2期臨床，但突然“策略調(diào)整”，決定退貨，令人錯(cuò)愕。外界猜測(cè)AGEN1777很可能沒有達(dá)到預(yù)想中的效果。

這也是TIGIT這個(gè)明星靶點(diǎn)的又一個(gè)壞消息。今年7月，羅氏旗下公司基因泰克披露，一款TIGIT單抗在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌II/III期研究中失敗；去年研發(fā)日活動(dòng)上，百時(shí)美施貴寶宣布放棄自研的TIGIT單抗BMS-986207。

目前，百時(shí)美施貴寶已經(jīng)徹底退出TIGIT靶點(diǎn)的競(jìng)逐，羅氏也幾乎斷掉了念想。曾經(jīng)被捧為“下一個(gè)PD-1”的TIGIT靶點(diǎn)前景黯淡了下來。

接連遭遇失敗

2020年，羅氏在ASCO年會(huì)上公布了TIGIT產(chǎn)品Tiragolumab與PD-L1產(chǎn)品T藥聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)異數(shù)據(jù)，引發(fā)了行業(yè)對(duì)這一靶點(diǎn)的追逐熱潮。

當(dāng)時(shí)，但凡手里有一款PD-1/PD-L1的大外企，都在想辦法入手TIGIT靶點(diǎn)藥物：葛蘭素史克花了6.25億美元預(yù)付款引進(jìn)了iTeos公司研發(fā)的EOS-448；諾華與百濟(jì)神州簽訂了近30億美元的協(xié)議，獲得了Ociperlimab的海外權(quán)益。

百時(shí)美施貴寶引進(jìn)Agenus公司TIGIT藥物是在2021年，以總價(jià)15.6億美元拿下其TIGIT雙抗AGEN1777，坐上了牌桌。

可能是運(yùn)氣不太好，百時(shí)美施貴寶引進(jìn)這款藥物之后，全球多個(gè)TIGIT管線藥物開始接連宣告失敗。

2022年3月，羅氏宣布Tiragolumab與T藥聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的III期臨床失敗，這是全球首個(gè)TIGIT III期臨床失敗案例。

緊接著，2022年5月，羅氏宣布Tiragolumab聯(lián)合T藥一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 III期研究又失敗。

在兩個(gè)月里，羅氏的TIGIT靶點(diǎn)藥物與PD-1的聯(lián)用試驗(yàn)連續(xù)失敗了兩次，還都是Ⅲ期臨床，這使得TIGIT的未來變得撲朔迷離。

2023年7月，諾華終止與百濟(jì)神州關(guān)于TIGIT抑制劑的選擇權(quán)協(xié)議，3億美元預(yù)付款照付。諾華認(rèn)為經(jīng)過對(duì)臨床數(shù)據(jù)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、風(fēng)險(xiǎn)收益比以及未來投資計(jì)劃的多方面評(píng)估，寧可不要首付也不推進(jìn)這一藥物了；今年1月，君實(shí)生物的TIGIT單抗也被退貨；今年5月，默沙東也宣布終止其抗TIGIT藥物的3期臨床試驗(yàn)。

羅氏、吉利德和GSK留在牌桌

羅氏還沒對(duì)TIGIT完全放棄，反倒是看起來臨床進(jìn)展順利的百時(shí)美施貴寶先下了TIGIT牌桌。

其實(shí)百時(shí)美施貴寶引進(jìn)的這款TIGIT雙抗還不錯(cuò)。今年3月，Agenus公司公布了AGEN1777的臨床前數(shù)據(jù)：AGEN1777無論是單藥還是與 PD-(L)1 聯(lián)用，都表現(xiàn)出出色的免疫激活作用。Agenus認(rèn)為，這款TIGIT/CD96雙抗有潛力超越TIGIT單抗。

但百時(shí)美施貴寶自身經(jīng)營(yíng)發(fā)生了一些動(dòng)蕩。今年4月，百時(shí)美施貴寶宣布了一項(xiàng)重組計(jì)劃，將裁去6%的員工團(tuán)隊(duì)，同時(shí)停止開發(fā)不必要的管線，以在明年年底節(jié)約15億美金。上個(gè)月的電話會(huì)上，其首席財(cái)務(wù)官表示：公司打算將節(jié)省下來的資金投資于更具確定性的高增長(zhǎng)賽道。

Agenus表示，百時(shí)美施貴寶退出后，自己可以獨(dú)立開展開發(fā)。但公司賬上僅剩5300萬(wàn)美元，到底能撐多久？

TIGIT靶點(diǎn)從眾星捧月到如今殘葉凋零，再次表明醫(yī)藥研發(fā)從來不是一帆風(fēng)順。現(xiàn)在，羅氏還在評(píng)估Tiragolumab在肝細(xì)胞癌中的效果。此外，吉利德和葛蘭素史克仍在堅(jiān)持推進(jìn)研究。

今年1月，吉利德宣布對(duì)Arcus Biosciences公司進(jìn)行3.2億美元的股權(quán)投資，增持其股份至33%，以進(jìn)一步推進(jìn)對(duì)TIGIT單抗domvanalimab的聯(lián)合開發(fā)。這些研究均采用PD-1+TIGIT+化療的聯(lián)合治療方案，分別用于非小細(xì)胞肺癌和上消化道腫瘤的一線治療，預(yù)計(jì)2024年完成所有受試者入組。

今年7月，GSK與iTeos Therapeutics公司合作開發(fā)的抗TIGIT單抗藥物belrestotug在3期臨床研究中完成了首例患者給藥，后續(xù)結(jié)果也值得關(guān)注。