藥品上市后變更管理辦法（試行）

第一條  為進一步規(guī)范藥品上市后變更，強化藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理責任，加強藥品監(jiān)管部門藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的銜接，根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》和《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號），制定本辦法。

第二條  本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。

注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三條  持有人應當主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。

第四條  持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應當按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導原則和國際人用藥注冊協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導原則制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。

第五條  注冊變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風險程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，分別按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。

第六條  國家藥品監(jiān)督管理局負責組織制定藥品上市后變更管理規(guī)定、有關(guān)技術(shù)指導原則和具體工作要求；負責藥品上市后注冊管理事項變更的審批及境外生產(chǎn)藥品變更的備案、報告等管理工作；依法組織實施對藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

省級藥品監(jiān)管部門依職責負責轄區(qū)內(nèi)持有人藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項變更的許可、登記和注冊管理事項變更的備案、報告等管理工作；依法組織實施對藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

第一節(jié)  持有人變更管理

第七條  申請變更藥品持有人的，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與原藥品一致；發(fā)生變更的，可在持有人變更獲得批準后，由變更后的持有人進行充分研究、評估和必要的驗證，并按規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。

第八條  申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應當在取得相應生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出補充申請。其中，申請變更麻醉藥品和精神藥品的持有人，受讓方還應當符合國家藥品監(jiān)督管理局確定的麻醉藥品和精神藥品定點生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量和布局要求。

藥審中心應當在規(guī)定時限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補充申請通知書，藥品批準文號和證書有效期不變，并抄送轉(zhuǎn)讓方、受讓方和生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門。

變更后的持有人應當具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，承擔藥品全生命周期管理義務(wù)，完成該藥品的持續(xù)研究工作，確保藥品生產(chǎn)上市后符合現(xiàn)行技術(shù)要求，并在首次年度報告中重點說明轉(zhuǎn)讓的藥品情況。

轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

受讓方所在地省級藥品監(jiān)管部門應當重點加強對轉(zhuǎn)讓藥品的監(jiān)督檢查，及時納入日常監(jiān)管計劃。

第九條  境外持有人之間變更的，由變更后持有人向藥審中心提出補充申請。

藥審中心應當在規(guī)定時限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補充申請通知書，藥品批準文號和證書有效期不變。

第十條 已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應當由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關(guān)藥學、非臨床研究和臨床研究資料（適用時）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。具體申報資料要求由藥審中心另行制定。 

第十一條  持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，應當完成藥品生產(chǎn)許可證相應事項變更后，向所在地省級藥品監(jiān)管部門就藥品批準證明文件相應管理信息變更進行備案。

境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。

第二節(jié)  藥品生產(chǎn)場地變更管理

第十二條  藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應的生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)場地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴建。生產(chǎn)場地信息應當在持有人《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準證明文件中載明。

第十三條  變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與原藥品一致，持有人應當確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等發(fā)生變更的，持有人應當進行充分研究、評估和必要的驗證，并按規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。

第十四條  境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地、境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）的，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導原則要求進行研究、評估和必要的驗證，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請并提交相關(guān)資料。

省級藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導原則要求開展現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評，符合要求的，對其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，省級藥品監(jiān)管部門憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》在藥品注冊備案變更系統(tǒng)中對持有人藥品注冊批準證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進行更新，生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補充申請事項的，持有人按照本辦法提出補充申請。

第十五條  境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的，應按照相關(guān)技術(shù)指導原則進行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心提出補充申請或備案。

第十六條  生物制品變更藥品生產(chǎn)場地的，持有人應當在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準后，按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導原則要求進行研究驗證，屬于重大變更的，報藥審中心批準后實施。

第三節(jié)  其他藥品注冊管理事項變更

第十七條  生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標準等生產(chǎn)過程變更的，持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風險程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行充分研究、評估和必要的驗證，經(jīng)批準、備案后實施或報告。

第十八條  藥品說明書和標簽的變更管理按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進行。

第十九條  已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應當按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導原則及本辦法確定變更管理類別，經(jīng)批準、備案后實施或報告。原料藥登記人應當及時在登記平臺更新變更信息。

變更實施前，原料藥登記人應當將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人。制劑持有人接到上述通知后應當及時就相應變更對影響藥品制劑質(zhì)量的風險情況進行評估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或報告。

未通過審評審批，且尚未進入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時更新相關(guān)資料。

第二十條  變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導原則中已明確變更管理類別的，持有人一般應當根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更管理類別。

變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導原則中未明確變更管理類別的，持有人應當根據(jù)內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風險管理標準，結(jié)合產(chǎn)品特點，參考有關(guān)技術(shù)指導原則，在充分研究、評估和必要驗證的基礎(chǔ)上確定變更管理類別。

第二十一條  境內(nèi)持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別的，可以與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應當在20日內(nèi)書面答復，意見一致的按規(guī)定實施；對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應當按照審批類變更，向藥審中心提出補充申請；對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應當按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)管部門自行制定。

境外持有人在充分研究、評估和必要的驗證的基礎(chǔ)上，無法確認變更管理類別的，可以與藥審中心溝通，具體溝通程序按照藥品注冊溝通交流的有關(guān)程序進行。

第二十二條  持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別進行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準、備案后實施或報告。

其中，降低技術(shù)指導原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，境內(nèi)持有人應當在充分研究、評估和必要驗證的基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門溝通，省級藥品監(jiān)管部門應當在20日內(nèi)書面答復，意見一致的按規(guī)定執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)管部門自行制定。

降低境外生產(chǎn)藥品變更管理類別的，持有人應當在充分研究、評估和必要的驗證的基礎(chǔ)上與藥審中心溝通并達成一致后執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序按照藥品注冊溝通交流的有關(guān)程序進行。

第二十三條  新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更，或經(jīng)過批準、再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報，再次發(fā)生變更的，應當按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

第二十四條  審批類變更應當由持有人向藥審中心提出補充申請，按照有關(guān)規(guī)定和變更技術(shù)指導原則提交研究資料，經(jīng)批準后實施。具體工作時限按照《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第二十五條  持有人應當在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準后的實施時間，實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月，涉及藥品安全性變更的事項除外，具體以藥品補充申請通知書載明的實施日期為準。

第二十六條  備案類變更應當由持有人向藥審中心或省級藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應當自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息。

省級藥品監(jiān)管部門應當加強監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項的風險特點和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗。

省級藥品監(jiān)管部門可根據(jù)本辦法和其他相關(guān)規(guī)定細化有關(guān)備案審查要求，制定本省注冊管理事項變更備案管理的具體工作程序和要求。

第二十七條  報告類變更應當由持有人按照變更管理的有關(guān)要求進行管理，在年度報告中載明。

第二十八條  藥審中心和省級藥品監(jiān)管部門接收變更補充申請和備案時，認為申請人申請的變更不屬于本單位職能的，應當出具加蓋公章的文件書面告知理由，并告知申請人向有關(guān)部門申請。

第二十九條  國家藥品監(jiān)督管理局建立變更申報系統(tǒng)，對備案類變更、年度報告類變更實行全程網(wǎng)上辦理。

藥品監(jiān)管部門應當將藥品上市后變更的批準和備案情況及時納入藥品品種檔案；持有人應當在年度報告中對本年度所有藥品變更情況進行總結(jié)分析。

第三十條  持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門應當按照藥品生產(chǎn)監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強對藥品上市后變更的監(jiān)督管理，對持有人變更控制體系進行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的責任。

法律、法規(guī)、指導原則中明確為重大變更或持有人確定為重大變更的，應當按照有關(guān)規(guī)定批準后實施。與藥品監(jiān)管部門溝通并達成一致后降低變更管理類別的變更，應當按照達成一致的變更管理類別申報備案或報告。法律、法規(guī)、技術(shù)指導原則中明確為備案、報告管理的變更或持有人確定為備案、報告管理的變更，應當按照有關(guān)規(guī)定提出備案或報告。

第三十一條  藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當?shù)?，應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產(chǎn)上市的藥品開展風險評估，采取相應風險控制措施。

未經(jīng)批準在藥品生產(chǎn)過程中進行重大變更、未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進行備案或報告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

第三十二條  醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

第三十三條  本辦法規(guī)定的日以工作日計算。

第三十四條  不同補充申請合并申報的有關(guān)要求按照《藥品注冊管理辦法》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三十五條  本辦法自發(fā)布之日起施行。