2024-09-04 00:00:00來源：https://mp.weixin.qq.com/s/3y-HNlFss5xy6sIrcWrIgA瀏覽量：1288
在ADC這個火熱的賽道上，有效載荷為拓撲異構酶抑制劑（TOP1）的ADC藥物以其選擇性地捕獲TOP1裂解復合體的能力被視為抗癌藥物熱點；而第一三共Enhertu（T-Dxd，DS-8201）的大獲成功更是讓喜樹堿類衍生物備受關注。Enhertu 2021年營收約5億美元，同比增長103%；2022年營收約13億美元，同比大增165%。2023年Enhertu銷售額超越Kadcyla，位列ADC藥物銷量榜首。 DS-8201之后，其payload因為中低毒性、更好的旁觀效應以及更快的代謝引得眾多公司紛紛效仿，直至今日依舊熱度不減，各大公司和研究機構在此基礎上研發(fā)出了大量的喜樹堿類衍生物。 喜樹堿類payload結構及常見改構位點 在本篇中，我們梳理了2024年新公開的喜樹堿類payload的專利信息： 2024年新公開喜樹堿相關payload專利 01默克
默克在Dxd改構上顯得簡單粗暴，在Dxd上加上一些不影響活性的基團繞過他人的專利。例如恒瑞的WO2021115426A1和百利的CN113827736A就使用過同樣的策略。這種方法可謂是簡單有效，畢竟在可謂是“群狼環(huán)伺”的市場中，先找到一片空地用專利保護起來才能更放心地推進后續(xù)的研究：
優(yōu)選實施例 默克盡管沒有和Dxd直接作對比，但從體外實驗來看，依舊具有不錯的活性： 體外活性數據 除了payload外，默克新公開的專利WO2024091437A1中也要求保護依喜替康衍生物ADC藥物。 02齊魯制藥 齊魯在專利中概括了一個龐大的馬庫什結構，將其專利中公開的近百個分子都列入范圍。其中有三個優(yōu)選的實施例：70、83、92a，在改構的策略上也有細微的不同?；衔?0的策略就與上文提及的默克專利有些相似，Dxd同樣在氨基鏈上進行修飾改造；83的改動較大，將原本的Dxd羥甲基換成了雜環(huán)，說明書中公開了更多可替換為碳環(huán)、苯環(huán)、雜芳環(huán)等；92a的策略與70類似，與恒瑞WO2021115426A1專利中的優(yōu)選實施例同樣是在結構上添加了一個環(huán)丙基： 優(yōu)選實施例 恒瑞 WO2021115426A1實施例 實施例70化合物在SW48細胞增殖抑制活性明顯優(yōu)于Dxd，實施例92a化合物在NCI-N87, KPL-4和MDA-MB-468細胞增殖抑制活性明顯優(yōu)于Dxd。 細胞實驗數據 03?Pinotbio Inc PinotBio是一家位于韓國的生物技術公司，專注于開發(fā)創(chuàng)新的抗癌治療方法。2024年，這家公司公開了三篇ADC相關的專利。 通過專利分析，其在FL118和SN-38的結構基礎上改構而來活性喜樹堿衍生物能夠在細胞內與DDX5蛋白結合，并通過DDX5蛋白降解誘導細胞死亡。構建能結合DDX5蛋白和E3連接酶的ADC。新衍生物的通式及優(yōu)選實施例如下： 優(yōu)選實施例 其中最優(yōu)選的實施例為PBX-7014和PBX-7016，可以看出PBX-7014在PBX-7011結構上改構與第一三共對依喜替康改造得到“Dxd”如出一轍，無論在體外細胞實驗中與Dxd相比還是在構建成ADC后與Enhertu效果相比都相當或更優(yōu)： 腫瘤體積隨時間變化表 04?杭州愛科瑞思 愛科瑞思（Adcoris）2024年公開了整整8篇依喜替康-ADC相關的專利,其中有3篇要求保護payload： 其中，WO2024022165A1公開了的依喜替康衍生物與HS-627偶聯的ADC在體外實驗上與DS-8201對照顯現出更好的效果： 優(yōu)選實施例 而WO2024051502A1的馬庫什通式保護了四篇ADC專利中優(yōu)選實施例的payload： 除了HER2抗體HS627之外，優(yōu)選的Linker-Payload結構與5T4單抗IP140B偶聯在體外實驗中表現出不錯的效果，在專利中公開的數據優(yōu)于Dxd-ADC的對比例。2024年1月26日，據CDE官網顯示，愛科瑞思的1類新藥注射用ACR246獲得臨床試驗默示許可，適應癥為晚期實體瘤，包括但不限于食管癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌。據報道，ACR246以高表達于多種實體瘤的5T4為靶點，以全新結構的拓撲異構酶抑制劑為載荷，同時采用全新釋放機制的連接子，具有循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定、靶向腫瘤組織和胞內釋放的特點，有望成為同類最佳、全球首個上市的同靶點ADC新藥。 小結 目前喜樹堿payload改造手段基本明朗，已公開的衍生物也不計其數。新藥的臨床實驗如火如荼地進展，各方也正急切地等待著結果。 三期以上喜樹堿payload TOP-ADC 但在此之前，各大企業(yè)對于相關領域的布局依舊未止，除了本篇提及的payload之外，聚焦于Linker、Linker-Payload、抗體等方面的專利同樣不在少數，涉及的靶點也多種多樣：UPARAP、Nectin-4、ROR1…… 2024年新喜樹堿類ADC專利 部分匯總 祝愿更多有效載荷為拓撲異構酶抑制劑（TOP1）喜樹堿類衍生物ADC管線能達到頂線結果，早日上市，受益于患者！ 參考文獻： [1]?ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 579?580 [2]?默克 WO2024049931A1 [3]?齊魯WO2024125627A1 [4]?Pinotbio WO2024054089A1 [5]?愛科瑞思WO2024022165A1 ?往期推薦? 關于皓元醫(yī)藥 ABOUT US 上海皓元醫(yī)藥股份有限公司（股票代碼：688131）成立于2006年，專注于為全球制藥和生物醫(yī)藥行業(yè)提供小分子及新分子類型藥物發(fā)現領域的生命科學試劑的研發(fā)，原料藥、中間體的工藝開發(fā)和生產技術改進，以及制劑的藥學研發(fā)、注冊及生產。公司始終將創(chuàng)新作為核心驅動力，以“產品+服務”模式，聚焦差異化發(fā)展，致力于打造覆蓋藥物研發(fā)及生產“起始物料 - 中間體 - 原料藥 - 制劑”的一體化服務平臺，加速賦能全球合作伙伴實現從臨床前到商業(yè)化生產的全過程，讓藥物研發(fā)更高效，更快上市，更早惠及人類健康。 在生命科學試劑業(yè)務領域，公司已成為全球領先的科研化學品和生物試劑供應商，在中間體、特色原料藥和制劑業(yè)務領域，公司致力于打造客戶信賴的全球CRO&CDMO合作伙伴。目前，公司已與多個地區(qū)的知名醫(yī)藥企業(yè)、科研院所、CRO公司建立了深度合作關系，承載著來自全球9,800多家合作伙伴的研發(fā)創(chuàng)新項目，被評為國家級專精特新“小巨人”企業(yè)、國家知識產權優(yōu)勢企業(yè)、上海市民營企業(yè)總部、2024上海專精特新“小巨人”企業(yè)品牌價值榜“百佳企業(yè)”、上海市企業(yè)技術中心等，榮登“上海硬核科技企業(yè)TOP100榜單”，榮獲“科創(chuàng)板硬科技領軍企業(yè)”“中國醫(yī)藥CDMO企業(yè)20強”、中國科促會“科技創(chuàng)新獎一等獎”等多項榮譽稱號。 未來公司將持續(xù)圍繞“產業(yè)化、全球化、品牌化”發(fā)展戰(zhàn)略，堅持“一切為了客戶，一切源于創(chuàng)新”的服務宗旨，深耕小分子及新分子類型藥物研發(fā)服務與產業(yè)化應用市場，打造具有國際競爭力的、世界一流的醫(yī)藥研發(fā)和生產服務企業(yè)，推動研發(fā)創(chuàng)新以改善全球病患的生存狀態(tài)和生活質量。
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