2021年2月3日，信達生物制藥和禮來制藥共同宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準雙方共同開發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑達伯舒?（信迪利單抗注射液），聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。本次適應證的獲批是基于一項Ⅲ期臨床試驗（ORIENT-11），在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中山大學腫瘤防治中心楊云鵬教授口頭報告了ORIENT-11的生物標志物分析結果。【腫瘤資訊】近期特別采訪了楊云鵬教授，暢談信迪利單抗新適應證獲批的意義，介紹生物標志物探索成果。

楊云鵬教授，中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫(yī)師?，F(xiàn)任廣東省抗癌協(xié)會化療委員會青委會主任委員廣東省抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療委員會青年委員會委員廣東省胸部疾病學會委員參與 Ⅰ~Ⅲ期抗腫瘤藥物臨床研究二十余項。對臨床研究的程序、原則、組織和實施有豐富的實際操作經驗。近三年以第一作者（含共同第一）發(fā)表SCI論文15篇，其中在The Lancet（IF 44.00）、Journal of the National Cancer Institute（IF 11.37）上各發(fā)表論文1篇，主持國家自然科學基金青年科學基金項目1項。編寫腫瘤專業(yè)的專著 3 本。

ORIENT-11受到業(yè)內同行廣泛關注和認可的兩大原因

楊云鵬教授：信迪利單抗非鱗非小細胞肺癌一線治療適應證的獲批是基于ORIENT-11研究的結果。在2020年8月份舉行的世界肺癌大會主席論壇上，中山大學腫瘤防治中心張力教授口頭報告的研究的結果，研究全文在線發(fā)表于《胸部腫瘤學雜志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO)，受到業(yè)內同行的關注和認可。據我所知，在國內肺癌領域，ORIENT-11研究還是第一個有如此高待遇的研究。這背后的原因可能基于以下兩點：

其一，免疫治療，尤其是免疫聯(lián)合化療改寫了驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的一線治療模式，但是在ORIENT-11研究全文發(fā)表之前，其實上缺乏免疫聯(lián)合化療在亞裔晚期非鱗非小細胞肺癌人群中的數據。以KEYNOTE-189研究為例，研究中只納入不足3%的亞裔患者，因此尚不足以回答免疫聯(lián)合化療在亞裔非鱗非小細胞肺癌人群中的療效和安全性如何的問題。而ORIENT-11研究納入的全部是中國患者，研究結果證實，免疫聯(lián)合化療在亞裔晚期非鱗非小細胞肺癌的一線治療中是有效和安全的，提供了非常好的循證醫(yī)學證據。

其二，研究的結果也充分證明，國產原研藥物也能夠達到國際同類藥物的水平，與之相媲美。ORIENT-11研究和KEYNOTE-189研究在設計上相似，均采用了隨機雙盲、安慰劑對照的設計，具有最高級別的循證醫(yī)學證據。從療效層面，信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌具有非常好的療效，相比安慰劑聯(lián)合化療，顯著延長了近4個月的PFS，降低52%的疾病進展或死亡風險（中位PFS：8.9 vs 5.0個月，HR=0.48，P＜0.0001），亞組分析的結果顯示，不論患者PD-L1表達水平如何均能取得很好的PFS獲益。這與KEYNOTE-189研究的數據是非常相似的。同時在安全性方面，信迪利單抗聯(lián)合化療也并沒有明顯增加不良事件的發(fā)生率，與國際同類產品的毒性譜一致，無獨特的不良事件發(fā)生。充分肯定了民族藥企的研發(fā)能力，能夠為中國患者帶來非常好的高端生物藥。

信迪利單抗聯(lián)合化療為晚期非鱗非小細胞肺癌患者帶來更好的治療選擇

楊云鵬教授：信迪利單抗作為信達生物和禮來公司在中國共同合作研發(fā)的具有國際品質的PD-1抑制劑，也是國內首個進入國家醫(yī)保藥品目錄的PD-1抑制劑，降低了國內患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的門檻。信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌適應證的獲批，將為此部分患者增添了非常好的治療選擇，未來在臨床實踐中將有更多患者從該治療方案中獲益，甚至實現(xiàn)長期生存。

MHC-Ⅱ表達水平與信迪利單抗聯(lián)合化療的療效具有顯著相關性

楊云鵬教授：在臨床實踐中，免疫聯(lián)合化療是驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者一線治療最為常用的治療模式，但是免疫聯(lián)合化療缺乏非常好的療效預測生物標志物。免疫治療傳統(tǒng)的生物標志物，例如PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB），其實并非完美的生物標志物，從多項大型Ⅲ期臨床研究的數據來看，即便患者PD-L1表達陰性，相比單純化療，免疫聯(lián)合化療也能夠帶來無進展生存期（PFS），甚至是總生存期（OS）的延長。TMB同樣如此，TMB低的人群接受免疫聯(lián)合化療的療效仍然優(yōu)于單純化療。因此需要更進一步地去探索真正從免疫聯(lián)合化療模式中獲益的人群和相關的生物標志物。

通過觀察腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）比例，目前可以分為”熱”腫瘤、”冷”腫瘤，以及中間狀態(tài)這三類人群。在ORIENT-11研究中，我們將患者基線的腫瘤組織進行RNA測序，通過觀察TIL的比例，將患者分成了上述三類。我們發(fā)現(xiàn)，當患者為”熱”腫瘤或中間狀態(tài)時，接受信迪利單抗聯(lián)合化療能夠獲得顯著的PFS獲益，但如果是”冷”腫瘤，免疫聯(lián)合化療則未能帶來PFS獲益。這其實是非常好的補充，甚至能夠達到更好替代的作用。對于”冷”腫瘤患者，免疫聯(lián)合化療并不是優(yōu)選，需要考慮其他治療策略，同時免疫聯(lián)合化療似乎也沒辦法將”冷”腫瘤變成”熱”腫瘤。

要區(qū)分患者是”冷”腫瘤還是”熱”腫瘤，就必須進行RNA測序，但RNA測序費時費力，進行分析也比較難，因此我們便思考能否找到更為簡單的指標來替代RNA測序。我們的思路是去觀察”熱”腫瘤、”冷”腫瘤、中間狀態(tài)人群之間的差異是存在于哪條通路。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，三類人群在MHC-Ⅱ型抗原呈遞通路是存在差異的，信迪利單抗聯(lián)合化療能夠為MHC-Ⅱ高表達人群帶來PFS的獲益，而MHC-Ⅱ低表達人群并不獲益。在此基礎上，我們將MHC-Ⅱ和PD-L1進行了相當于聯(lián)合的生物標志物分析，結果發(fā)現(xiàn)，如果PD-L1低表達，但是MHC-Ⅱ為高表達，患者還是可以從免疫聯(lián)合化療中獲益，但如果患者PD-L1和MHC-Ⅱ均為低表達，則不能從免疫聯(lián)合化療中獲益。上述發(fā)現(xiàn)其實說明未來可以考慮將MHC-Ⅱ作為補充的生物標志物，與PD-L1表達進行聯(lián)用，便可以很精準地將那些不能從免疫聯(lián)合化療模式中獲益的患者篩選出來，并且給予其他聯(lián)合治療策略進行治療。

信迪利單抗晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療適應證獲批寄語

楊云鵬教授：“禮創(chuàng)肺凡，達有可為”，祝賀達伯舒?晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療適應證獲批。

后記：“PD-1信迪利單抗（舒心可依）·腫瘤免疫治療患者救助項目”讓免疫治療門檻大幅降低