英雄所見略同！皓元醫(yī)藥與百時美施貴寶（BMS）分別都在蝴蝶醇及其衍生物合成領域實現(xiàn)了突破，攻克了該手性雙環(huán)骨架合成的難題。這些研究成果有望為KRAS抑制劑的迭代開發(fā)注入強勁動能，有力推動了KRAS難成藥靶點治療邁入全新時代。

圖1 研發(fā)背景與突破進展

KRAS基因突變是人類癌癥中最常見的致活突變之一，其長期以來一直被視為是難成藥的靶點。

其中，G12D突變是由于原先處于第12位密碼子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代了，從而引入了一個末端羧酸基團。

目前已公開的針對該突變位點的小分子藥物中，普遍存在一個共同的核心結構骨架：((2R,7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol（圖1A，化合物1，CAS號：2097518-76-6）。

然而，現(xiàn)有合成路線存在明顯局限，如總收率偏低、需采用臭氧化等高危反應、依賴昂貴的手性色譜分離技術，這嚴重制約了該結構單元在工業(yè)化生產(chǎn)中的應用。因此，開發(fā)兼具高效性、可放大性與成本優(yōu)勢的新工藝仍具有重要意義。

早在2021年，皓元醫(yī)藥研發(fā)團隊便著手開發(fā)蝴蝶醇及其衍生物的可用于大量生產(chǎn)的合成工藝，在推進技術落地的同時構建了專利“護城河”。皓元工藝已于2022年成功申請PCT國際專利（公開號：WO2024092420A1）。該專利方法以低成本商業(yè)化脯氨酸為起始原料，通過關鍵的手性環(huán)氧化物開環(huán)反應以及堿誘導的分子內(nèi)烷基化反應，可高效精準構建其核心手性橋環(huán)結構。所獲得的三甲基硅醚中間體，可直接用于后續(xù)的脫氧氟化反應以及氫化鋁鋰還原反應序列。該創(chuàng)新路線僅需4步反應即可獲得對映體過量值（ee）>99%的目標產(chǎn)物（圖1B）。

無獨有偶，來自百時美施貴寶公司（BMS）的研發(fā)團隊，近期同樣采用脯氨酸為手性原料，通過分子內(nèi)親核環(huán)化策略，獨立開發(fā)了一條相似的合成路線，并于近期在《Organic Process Research & Development》期刊（OPRD, 2025, 29, 704）上發(fā)表了這一最新成果。同皓元醫(yī)藥的專利方法相似，BMS開發(fā)的工藝同樣規(guī)避了手性拆分，成本可控的同時具有放大生產(chǎn)的潛力。如圖所示，雖然具體合成條件存在差異，但兩種策略具有異曲同工之效，均突破了傳統(tǒng)工藝的應用瓶頸（圖1C）。

我們欣喜見證，皓元醫(yī)藥與BMS研發(fā)團隊以不謀而合的科學洞見，各自獨立發(fā)展了成熟的工藝體系，成功實現(xiàn)了該KRAS抑制劑核心砌塊的高效規(guī)模化合成。雙方化學家傾力攻堅的創(chuàng)新突破，不僅加速了"不可成藥"靶點療法的開發(fā)進程，更將加速相關療法的臨床轉化——讓前沿科研成果突破實驗室壁壘，讓更多患者切實惠益，這正是我們皓元醫(yī)藥始矢志踐行的使命。

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