抗生素與多重耐藥性：我們需要新的抗生素嗎？

作者：Marc Maury，UNITHER制藥公司科學(xué)總監(jiān)，翻譯自《PHARMAnetwork》雜志第64期

近年來，新聞報(bào)道多次強(qiáng)調(diào)了多重耐藥細(xì)菌對公共衛(wèi)生的巨大威脅，這些文章或會(huì)議論文均指出新型抗生素的發(fā)現(xiàn)速度緩慢，并通過兩條曲線來展示新發(fā)現(xiàn)的抗生素?cái)?shù)量與出現(xiàn)超級耐藥細(xì)菌病例之間的尖銳對比。這兩條曲線的交叉預(yù)示著嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，但這種令人擔(dān)憂的情況需要放在更全面的背景下來分析，因?yàn)榕f的抗生素仍然存在，并且抗生素的數(shù)量并沒有減少。更科學(xué)的比較曲線應(yīng)該使用所有可用的抗生素，而不僅僅是新的抗生素。盡管如此，我們?nèi)耘f有必要對這一主題進(jìn)行盤點(diǎn)，從而評估抗生素耐藥性對公共衛(wèi)生的影響以及如何加以解決。要做到這一點(diǎn)，就必須了解這些多重耐藥病原體出現(xiàn)的機(jī)制。

可用性問題

在實(shí)際生活中，如果仔細(xì)觀察藥房貨架上可用的抗生素?cái)?shù)量，就必須承認(rèn)盡管偶爾有新的活性成分加入（但這種情況越來越少），抗生素的種類每年都在減少。實(shí)際上，許多抗生素的停用并非因?yàn)槎拘詥栴}或缺乏療效，而是由于常見的盈利性問題。隨著標(biāo)準(zhǔn)的變化，以及抗生素相較于慢性病藥物價(jià)格低廉且銷量有限，繼續(xù)將其保留在市場上已不具備經(jīng)濟(jì)可行性。例如，硫氨芐青霉素（thioamphenicol）雖仍具臨床治療價(jià)值，但法國已停止供應(yīng)；氯法齊明（clofazimine）原用于麻風(fēng)病治療，盡管其針對結(jié)核病可能具有顯著療效（因兩種病原體存在高度相似性），但該藥物同樣在法國退市。

多重耐藥細(xì)菌的起源

當(dāng)多重耐藥細(xì)菌出現(xiàn)時(shí)，人們會(huì)進(jìn)行仔細(xì)調(diào)查、確定其來源并防止其擴(kuò)散。細(xì)菌基因組分析方法的進(jìn)步，以及諸如基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和其他高通量測序技術(shù)的普及，使得研究深度和廣度得以實(shí)現(xiàn)。

古微生物學(xué)是理解抗生素耐藥性的關(guān)鍵

隨著生物信息學(xué)的進(jìn)步，研究古代沉積物或化石中許多細(xì)菌的基因組成為可能，這些技術(shù)甚至促成了微生物學(xué)研究新分支的誕生。古微生物學(xué)的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是，在數(shù)千年歷史的化石生物中找到了對現(xiàn)代抗生素具有耐藥性的病原體，換言之，在人類使用抗生素之前，耐藥基因就已經(jīng)存在了。耐藥性在抗生素的醫(yī)學(xué)使用之前就已經(jīng)存在。事實(shí)上，大多數(shù)人已經(jīng)忘記了抗生素的真正起源及其作用。自地球上生命誕生以來，生物之間就一直在進(jìn)行著生存競爭。在地質(zhì)時(shí)間尺度上，真菌/酵母菌和細(xì)菌之間逐漸建立起了豐富的防御/攻擊機(jī)制。實(shí)際上，目前使用的許多抗生素是從酵母或各種青霉菌中提取而來。通常，產(chǎn)生這些有毒成分的生物體必須有自己的防御系統(tǒng)，以避免自我殺傷。最著名的例子當(dāng)屬亞胺培南，它是一種由細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素，具有高度活性，可以殺死宿主。這樣一來，宿主菌存在并產(chǎn)生一種解毒劑以避免死亡。這種毒素-抗毒素系統(tǒng)在微生物群落中相當(dāng)普遍。多重耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要原因是抗生素的醫(yī)學(xué)使用導(dǎo)致了這些耐藥能力的出現(xiàn)，并且大多數(shù)抗生素耐藥基因在抗生素被分離之前就已經(jīng)存在于自然界中。抗生素施加的選擇壓力使得耐藥菌株通過消滅非耐藥細(xì)菌而出現(xiàn)，亦即：通過基因轉(zhuǎn)移機(jī)制，當(dāng)一個(gè)耐藥基因被選擇時(shí)，它可以以一種不受控制的方式傳播。

埃博拉病毒的再次出現(xiàn)

這個(gè)話題并不直接涉及多重耐藥細(xì)菌的問題，但埃博拉病毒在非洲的周期性肆虐引發(fā)了諸多流行病學(xué)問題。人們做了大量工作來研究這種病毒的流行再次出現(xiàn)的原因，并且這些研究結(jié)果適用于解釋多重耐藥細(xì)菌的案例。病毒的宿主早就被確定為樹棲蝙蝠，研究人員注意到流行病爆發(fā)系統(tǒng)地出現(xiàn)在森林砍伐行動(dòng)后的兩年。事實(shí)上，非洲的流行病學(xué)已經(jīng)明白，森林砍伐后生態(tài)系統(tǒng)受到嚴(yán)重的破壞，蝙蝠在當(dāng)?shù)卣也坏绞澄?，?dǎo)致蝙蝠群落的四處傳播，從而增加了蝙蝠與人類的接觸，成為了新的污染源。

大猩猩和白蟻

盡管從未接受過抗生素治療，大猩猩常攜帶多重耐藥的肺炎克雷伯菌，經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)這種耐藥性來自它們食用的白蟻。白蟻在蟻丘中培養(yǎng)分解纖維素的真菌，這種行為持續(xù)了數(shù)百萬年。在蟻丘中，數(shù)百萬只跳蟲 ”自然地” 分泌多種抗生素，包括青霉素和頭孢菌素。在此情形下，蟻丘實(shí)際上對肺炎克雷伯菌施加了選擇壓力，篩選出了多重耐藥細(xì)菌，而這些細(xì)菌隨后被白蟻和大猩猩食用，有時(shí)也被人類食用。在非洲的一些村莊，“白蟻丘湯”是一種治療扁桃體炎的傳統(tǒng)偏方，因?yàn)榘紫伹鹛崛∥锞哂蓄愃瓶股氐墓π?。這些例子表明，生態(tài)系統(tǒng)的破壞是新發(fā)多重耐藥菌株傳播的關(guān)鍵因素，即通過直接感染或預(yù)先存在的抗性基因?qū)残l(wèi)生造成威脅。

集約化農(nóng)業(yè)

集約化農(nóng)業(yè)實(shí)踐中使用大量抗生素來避免病原菌感染，這也是多重耐藥性問題的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素。在許多國家，抗生素還被用作生長促進(jìn)劑。萬古霉素是治療耐藥感染的首選抗生素之一，但在人群中很快出現(xiàn)廣泛的耐藥性。事實(shí)上，一些耐藥菌株是在使用阿伏霉素的火雞養(yǎng)殖場中被分離出來的，而使用的原因是阿伏霉素可以使得火雞體重增加30%。諸如此類的抗生素濫用間接導(dǎo)致了許多人類泌尿道感染的腸球菌耐藥性問題，這些菌株對萬古霉素均具有耐藥性。

多重耐藥細(xì)菌在遇到 “可征服的” 環(huán)境時(shí)就會(huì)發(fā)展、壯大，停止使用阿伏霉素有助于減少對萬古霉素的耐藥性。實(shí)際上，兩種抗生素在集約化農(nóng)業(yè)中的使用量比在人類醫(yī)療中的用量高出好幾個(gè)數(shù)量級。

農(nóng)藥問題

許多農(nóng)藥和除草劑具備抗生素特性，備受爭議的草甘膦就是一個(gè)典型的例子。在其開發(fā)過程中，孟山都公司將草甘膦作為抗生素用途申請了專利。全球范圍內(nèi)使用千噸級草甘膦會(huì)摧毀農(nóng)業(yè)用地的微小動(dòng)物群落，并在土壤中施加巨大的選擇壓力，這將導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)。

如何應(yīng)對

通過更好地理解多重耐藥細(xì)菌的起源和動(dòng)態(tài)，從而制定降低其出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的策略。我們需要認(rèn)識到，耐藥性基因并非由抗生素“產(chǎn)生”，而是被抗生素 “選擇” 出來的。

減輕選擇壓力

為了避免多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，必須對最重要的源頭采取行動(dòng)。在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)方面，我們必須重新思考其流程，大幅減少抗生素及具有抗生素特性的除草劑和農(nóng)藥的使用。

了解耐藥基因的動(dòng)態(tài)

多重耐藥細(xì)菌在遇到 “生態(tài)真空” 時(shí)就會(huì)發(fā)展、壯大。譬如，當(dāng)患者使用不合適、無獲益的抗生素時(shí)，會(huì)破壞患者大部分的微生物群落，從而為耐藥細(xì)菌留下發(fā)展空間，使其能夠增加繁殖和致病的能力。在低收入國家，無癥狀患者的糞便中發(fā)現(xiàn)難纏的艱難梭菌并不少見；而在西方國家，該病原菌感染患者有相當(dāng)高的死亡率。在眾多細(xì)菌競爭的環(huán)境中，多重耐藥病原體無法自由發(fā)展，數(shù)量保持在較低水平。

多重耐藥基因的生命周期

當(dāng)細(xì)菌的耐藥性基因不再具有生存競爭優(yōu)勢時(shí)，它們可能會(huì)在連續(xù)的世代和突變中失去這個(gè)基因。因此，業(yè)已成為多重耐藥菌可能會(huì)再次對某些抗生素敏感，這個(gè) “參數(shù)" 很可能是調(diào)節(jié)流行病周期性的一個(gè)機(jī)制。

優(yōu)化劑量

如何更有效地使用現(xiàn)有抗生素也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。為了匹配最佳抗生素，對患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化抗菌譜檢測是診療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，我們離個(gè)性化醫(yī)療還很遠(yuǎn)，大多數(shù)抗生素都是通過最小有效劑量來定義的，但對于特定抗生素則很少有針對特定患者感染的特定菌株的有效使用劑量數(shù)據(jù)。有時(shí)候改變劑量或治療方案可以讓病原菌的耐藥性消失，意味著快捷的微生物學(xué)技術(shù)有助于我們在未來實(shí)施個(gè)性化治療。

總結(jié)

超級耐藥細(xì)菌對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)，僅依靠研發(fā)新抗生素來制定反制策略同時(shí)也是不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。我們應(yīng)該嘗試具有科學(xué)意義的、有效的措施，首先即要確定超級耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的根源。本文引用的所有例子都表明，研發(fā)新型抗生素并不是避免某些多重耐藥細(xì)菌出現(xiàn)和引發(fā)流行病災(zāi)難的唯一解決方案。

首先，也是緊急的措施，即大幅減少抗生素在畜牧業(yè)中用于生長因子或預(yù)防感染的慣例。巨量使用的抗生素不可避免地導(dǎo)致新的多重耐藥菌株出現(xiàn)。另外，還有必要大幅減少具有抗生素活性的植物保護(hù)產(chǎn)品。事實(shí)上，這些產(chǎn)品中有很大一部分確實(shí)具有抗生素活性。這樣做可以有兩個(gè)直接的收益：

●降低在畜牧場出現(xiàn)超級耐藥細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)；

●由減產(chǎn)帶來的抗生素生產(chǎn)廠的污染。由于這些抗生素工廠的反污染標(biāo)準(zhǔn)充其量是 “隨機(jī)的”，意味著因大量排放廢物從而引發(fā)超級耐藥細(xì)菌風(fēng)險(xiǎn)較高；

顯然，實(shí)施這兩個(gè)策略需要徹底審查許多國家的農(nóng)業(yè)模式，否則這些國家遲早會(huì)面臨不易控制的流行性疾病爆發(fā)。我們必須控制這些超級細(xì)菌的出現(xiàn)，避免任何大規(guī)模的疫病流行，世界上大多數(shù)衛(wèi)生系統(tǒng)已經(jīng)采用了值得絕對長久保留和優(yōu)化的良好實(shí)踐。

另一個(gè)顯而易見的步驟，乃是重新學(xué)習(xí)如何通過優(yōu)化抗生素劑量和實(shí)施有臨床獲益的治療方案。我們需要充分利用這些在過去提供了巨大價(jià)值的“老的”化合物分子，優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。

重新審視 “老” 的抗生素和曾經(jīng)使用過的化合物（有色的衍生物），通過研究合理劑量、優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)以及不同抗生素聯(lián)用或與相關(guān)耐藥性酶的抑制劑進(jìn)行組合來制定有效措施，這是至關(guān)重要的一環(huán)。近年來生物學(xué)基礎(chǔ)研究的飛速發(fā)展，我們期待其開辟廣闊的研究領(lǐng)域和提供新型解決方案。

微生物多樣性對人類有益的研究已經(jīng)廣為人知，我們必須認(rèn)真考慮從“好細(xì)菌”那里獲得幫助的可能性。這可能看起來違反公眾的直覺，但在受到病原菌感染的情況下，人們完全可以考慮用活細(xì)菌 “雞尾酒” 來對抗耐藥細(xì)菌。這些 “雞尾酒” 的成員在人體微生物群落中處于共生關(guān)系，如此可以避免讓致病性細(xì)菌占據(jù)上風(fēng)。同樣，重新定義噬菌體是一個(gè)很有趣、前沿的治療思路，它們在某些情況下對特定病原體十分有效?；蚪M分析的發(fā)展使得定義噬菌體 “雞尾酒” 成為可能，在未來我們完全可以考慮發(fā)展相應(yīng)的個(gè)性化醫(yī)療。

最后，當(dāng)然，我們必須繼續(xù)努力尋找和研發(fā)新型抗生素。生物之間的斗爭廣泛存在于整個(gè)生命世界，它產(chǎn)生了豐富多樣的劍和盾來保衛(wèi)我們。通過廣泛的尋覓，我們終會(huì)找到新的物質(zhì)來增加抵抗病原菌的治療武器庫，而真正重要的是，我們需要在這些劍盾的普遍化并導(dǎo)致流行病之前找到正確的那一個(gè)，這是未來若干年的巨大挑戰(zhàn)。

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