盡管2020年受疫情影響，大多數(shù)醫(yī)藥公司的收入有所下滑，但在研發(fā)投入上卻達(dá)到前所未有的高度。

近日，F(xiàn)ierceBiotech發(fā)布了2020年研發(fā)投入最多的十大制藥藥企名單。

表1：研發(fā)投入Top10制藥企業(yè)

資料來源：FierceBiotech

2020年幾乎所有Top10公司的研發(fā)投入都有所增長（諾華公司和賽諾菲除外），多家公司的研發(fā)投入占收入比例超過20％。這十家企業(yè)總計(jì)投入960億美元開發(fā)疫苗、創(chuàng)新藥物和診斷方法，比2019年增加了140億美元。

去年，很多研發(fā)和交易都集中在COVID-19，但更傳統(tǒng)的腫瘤學(xué)、心血管疾病和抗生素也是研發(fā)投入的重點(diǎn)。

去年，羅氏研發(fā)投入139億美元，穩(wěn)居第一。默沙東研發(fā)投入136億美元，比前一年增長37%，研發(fā)投入銷售占比高達(dá)28.3%，取代強(qiáng)生，位列第二。

排名上升最大的是百時(shí)美施貴寶，其研究預(yù)算幾乎翻了一番，達(dá)到111.4億美元，從2019年的第八上升到2020年的第四位。這在很大程度上是因?yàn)椋?020年是百時(shí)美施貴寶740億美元收購Celgene后納入其財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)的第一個(gè)完整年度，但未來該公司能否繼續(xù)保持這個(gè)排名值得思考。

此外，禮來公司重返前十名，取代阿斯利康。2020年阿斯利康的研發(fā)投入下降1％，至59億美元，下滑至第11位。

1羅氏

羅氏（Roche）蟬聯(lián)研發(fā)投入榜單頭名，2020年研發(fā)投入130億瑞士法郎（139億美元），較2019年增加13億瑞士法郎，研發(fā)投入銷售占比22.2％。

雖然，羅氏受疫情影響，銷售收入收到打擊，2020年全年的銷售額有所下滑。但是，受 COVID 推動(dòng)，2020 年羅氏共推出 15 款 COVID 診斷劑，這帶動(dòng)羅氏診斷業(yè)務(wù)增長 14%。

羅氏研發(fā)投入猛增，原因是在COVID 診斷劑上的投入大增，同時(shí)也放棄了一些研發(fā)項(xiàng)目。其中包括終止了自閉癥候選藥巴洛伐坦（balovaptan）。羅氏還宣告了MDM2抑制劑idasanutlin（RG7388）針對(duì)急性髓系白血?。ˋML）Ⅲ期試驗(yàn)（MIRROS）失敗。此外，羅氏和合作伙伴AC Immune的Tau抗體semorinemab 二期臨床失敗，進(jìn)入AD藥物研發(fā)失敗名單中。

但是，羅氏公司在AD領(lǐng)域愈挫愈勇，繼續(xù)阿爾茲海默癥藥物研發(fā)，計(jì)劃與英國劍橋量子計(jì)算公司（Cambridge Quantum Computing）合作，探索這種新興技術(shù)在設(shè)計(jì)和提供新治療化合物方面的潛力。

此外，羅氏的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq在治療早期三陰性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)中均取得積極結(jié)果。該公司的TIGIT抗體療法tiragolumab成為首個(gè)獲得美國FDA授予突破性療法認(rèn)定的抗TIGIT抗體。羅氏與Dicerna Pharmaceuticals合作開發(fā)治療慢性乙肝病毒感染的RNAi療法RG6346在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出持久效果，停藥一年之后仍然能夠顯著抑制乙肝疾病活動(dòng)。

2默沙東

默沙東2020年研發(fā)投入136億美元，較2019年增長37億美元，研發(fā)投入銷售占比28.3％，由去年的第三名升至第二名。

默沙東龐大的研發(fā)支出與2020年下半年的一系列COVID-19相關(guān)交易有關(guān)。

然而，與新冠病毒相關(guān)的支出似乎沒有得到滿意的結(jié)果。盡管默沙東有豐富的疫苗經(jīng)驗(yàn)，但在新冠病毒疫苗和藥物開發(fā)方面開始得較晚，而且遇到不少障礙。去年第四季度，默沙東終止了兩種COVID-19候選疫苗的研發(fā)，并專注于COVID-19治療藥物開發(fā)。去年年底，默沙東斥資近5億美元收購了昂科免疫（OncoImmune）公司，收獲其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的創(chuàng)新療法CD24Fc。這款療法在治療嚴(yán)重新冠患者的臨床試驗(yàn)中取得積極頂線結(jié)果，將患者死亡或呼吸衰竭的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少50％。

除了COVID之外，默沙東的腫瘤學(xué)研發(fā)管線一直是重點(diǎn)布局領(lǐng)域。該公司與Artiva Biotherapeutics公司達(dá)成研發(fā)合作，開發(fā)治療實(shí)體瘤的CAR-自然殺傷細(xì)胞療法，進(jìn)入細(xì)胞治療領(lǐng)域。去年11月，默沙東收購VelosBio公司，囊獲靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物VLS-101。

3強(qiáng)生

強(qiáng)生2020年研發(fā)投入121.5億美元，較2019年增長7.9億美元，研發(fā)投入銷售占比14.7％，由去年的第二名下滑至第三名。

與其他制藥巨頭一樣，強(qiáng)生公司也一直在研發(fā)新冠疫苗。雖然不像新興的mRNA疫苗一樣占盡風(fēng)頭，但該公司開發(fā)的單劑新冠疫苗Ad26.COV2.S已經(jīng)獲得FDA授予的緊急使用授權(quán)。

除COVID外，強(qiáng)生還熱衷于收購生物技術(shù)公司。去年8月，強(qiáng)生達(dá)成65億美元收購Momenta Pharmaceuticals公司的交易，獲得了抗FcRn抗體nipocalimab，它具有治療多種自身免疫性疾病的潛力。強(qiáng)生還與傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法已經(jīng)完成向美國FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)，有望在今年獲得批準(zhǔn)。

強(qiáng)生公司還在2020年將Najat Khan博士任命為首席數(shù)據(jù)科學(xué)官，她將繼續(xù)擔(dān)任該公司的全球研發(fā)戰(zhàn)略和運(yùn)營負(fù)責(zé)人，但現(xiàn)在也負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)科學(xué)方面的工作。希望通過對(duì)數(shù)據(jù)的深入挖掘，提高研發(fā)效率。 

4百時(shí)美施貴寶

百時(shí)美施貴寶（BMS）2020年研發(fā)投入111.4億美元，較2019年增長50億美元，研發(fā)投入銷售占比26％，從去年的第八位上升到第四位。

BMS通過收購Celgene公司，在銷售和研發(fā)投入上都得了大幅增長。這家制藥公司的研究投入從2019年的61.5億美元增長到2020年的111.4億美元，幾乎翻了一番。

BMS收購新基之后首先做的是削減開支，其中最大的削減之一是Celgene與Jounce Therapeutics的交易，將 JTX-8064全球權(quán)益退回給了 Jounce。

BMS收購Celgene獲得的最大資產(chǎn)是其領(lǐng)先的CAR-T療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel），該藥已于今年2月被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療某些大B細(xì)胞淋巴瘤患者。此外，BMS與bluebird bio聯(lián)合開發(fā)的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法Abecma（idecabtagene vicleucel）也與3月獲批治療已經(jīng)接受過四種以上前期療法的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。因此，BMS成為目前唯一一家實(shí)現(xiàn)兩種CAR-T細(xì)胞療法“CD19和BCMA”批準(zhǔn)上市的公司。

除了目前的CAR-T產(chǎn)品外，該公司還在尋找新的發(fā)展方向。去年9月，BMS對(duì)Obsidian Therapeutics公司行使了一項(xiàng)全球獨(dú)家許可選擇權(quán)，獲得基于cytoDRiVE技術(shù)控制表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子CD40L的細(xì)胞療法候選物。這是BMS與Obsidian合作開發(fā)新型細(xì)胞療法以來首次行使選擇權(quán)。

此外，BMS在拓寬心血管研發(fā)管線方面，以131億美元收購了MyoKardia公司，獲得心血管藥物mavacamten，該藥物已過的美國FDA突破性療法認(rèn)證。

5輝瑞

輝瑞2020年研發(fā)投入94億美元，較2019年增長7.5億美元，研發(fā)投入銷售占比22.4％，與去年一樣，仍然排名第五。

輝瑞公司由于與德國BioNTech達(dá)成合作，在新冠疫苗開發(fā)上占得先機(jī)。他們合作開發(fā)了首款獲得FDA緊急使用授權(quán)的mRNA新冠疫苗。輝瑞表示，在2021年該疫苗估計(jì)將帶來約150億美元的收入。

值得一提的是，輝瑞的臨床開發(fā)成功率在近幾年來獲得顯著提高，截至2020年底，該公司進(jìn)入1期臨床的研發(fā)項(xiàng)目最終成功推進(jìn)到3期臨床試驗(yàn)，并且獲得積極結(jié)果的5年臨床成功率達(dá)到21%，遠(yuǎn)高于去年報(bào)告的9％。

從歷史上看，輝瑞的臨床研究成功率實(shí)際上一直落后于同行。2015年，輝瑞進(jìn)入首次人體試驗(yàn)的項(xiàng)目中，只有5%獲得批準(zhǔn)，而整個(gè)行業(yè)的成功率為11%。輝瑞在去年的投資者日上報(bào)告稱，其2019年的成功率為9%，而行業(yè)平均水平為8%。但是現(xiàn)在，輝瑞可以宣稱其成功率有了重大飛躍。

此外，輝瑞也剔除了幾個(gè)研發(fā)項(xiàng)目。去年，輝瑞停止了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物PF-05221304的開，該藥曾被美國FDA列入快速通道。另一種白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶-4 （IRAK4） 小分子抑制劑PF-06650833以及前列腺癌治療疫苗PF-06753512也被放棄了。

6諾華

諾華2020年研發(fā)投入89億美元，較2019年下降5億美元，研發(fā)投入銷售占比從2019年的19.8％下降到去年的18.2％。由去年的第四名下降至第六。諾華是2020年研發(fā)支出排名前五名中唯一一家投入低于前一年的制藥公司。

與禮來，輝瑞，阿斯利康等公司相比，該公司去年在新冠疫苗和治療藥物研發(fā)上相對(duì)安靜，僅在第四季度與其他制藥企業(yè)簽約，承諾幫助幫助生產(chǎn)COVID疫苗。

但是，諾華在監(jiān)管批準(zhǔn)方面強(qiáng)勁勢頭。該公司的MET抑制劑Tabrecta（capmatinib）獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為首個(gè)治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的獲批療法。其靶向CD20的單克隆抗體藥物Kesimpta（ofatumumab）也獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，治療復(fù)發(fā)型成人多發(fā)性硬化（RMS）患者。

該公司的RNAi療法Leqvio（inclisiran）也獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。諾華的重磅心衰藥Entresto也獲得美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）患者。

諾華還繼續(xù)實(shí)施其數(shù)字戰(zhàn)略，諾華曾與微軟簽署了一項(xiàng)長期的合作伙伴協(xié)議，計(jì)劃把AI用于藥物分子設(shè)計(jì)，特定藥物劑量施用方案的研發(fā)，以及CAR-T療法的生產(chǎn)優(yōu)化之中。諾華還在開發(fā)遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)工具，以及建立數(shù)字療法。

7葛蘭素史克

葛蘭素史克（GSK）2020年研發(fā)投入77億美元，較2019年增長13億美元，研發(fā)投入銷售占比16.1％。GSK的研發(fā)投入與去年相比增長了12%，由去年的第十位上升到第七位。

作為全球最大的疫苗藥物生產(chǎn)商之一，但是在本輪新冠疫苗研發(fā)競爭上卻落后于對(duì)手，導(dǎo)致其聲譽(yù)受到影響。幸運(yùn)的是，該公司與Vir Biotechnology聯(lián)合開發(fā)的中和抗體療法VIR-7831在治療早期COVID-19患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果良好，兩家公司已經(jīng)向美國FDA遞交緊急使用授權(quán)申請(qǐng)。

而且GSK在腫瘤領(lǐng)域也受到重挫，其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在NSCLC失利，以及另一種有希望的腫瘤藥物dostarlimab遭遇意外檢查延誤。另外，GSK與澳大利亞生物技術(shù)Immutep合作的LAG-3單抗GSK2831781（IMP731）針對(duì)活動(dòng)性潰瘍性腸炎的Ⅱ期臨床研究項(xiàng)目已被終止。

GSK還失去了一些關(guān)鍵管理人員，包括全球疫苗工程核心技術(shù)前負(fù)責(zé)人Amir Reichman，美國制藥負(fù)責(zé)人Jack Bailey。

8賽諾菲

賽諾菲2020年研發(fā)投入66億美元，較2019年減少5億美元，研發(fā)投入銷售占比15.3％。賽諾菲的研發(fā)投入與去年相比減少了8%以上，由去年的第6位下滑到第8位。

2020年，賽諾菲新上任的首席執(zhí)行官Paul Hudson調(diào)整了其研發(fā)管線，放棄公司部分薄弱的研發(fā)管線，加大對(duì)癌癥，罕見病和其他重點(diǎn)項(xiàng)目的開發(fā)。

去年，該公司簽署了一系列合作項(xiàng)目。GSK與Kymera 達(dá)成1.5億美元合作，聯(lián)合開發(fā)針對(duì)IRAK4的蛋白降解療法。11月，該公司3.08億歐元（合3.58億美元）收購Kiadis，獲得多款即用型NK細(xì)胞在研療法。最大的一筆交易是37億美元收購了Principia Biopharma，獲得３款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。

在公司內(nèi)部研發(fā)方面，該公司與再生元合作開發(fā)的PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）又?jǐn)孬@兩項(xiàng)適應(yīng)癥，獲得FDA批準(zhǔn)治療晚期基底細(xì)胞癌，和一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。該公司的CD38抗體Sarclisa（isatuximab）近日也獲得FDA的批準(zhǔn)，與卡非佐米和地塞米松（Kd）標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。

在抗擊疫情方面，賽諾菲與美國Translate Bio公司合作研發(fā)的mRNA疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。盡管賽諾菲的疫苗研發(fā)進(jìn)度大幅緩于競爭對(duì)手，但是新冠疫苗可能與流感疫苗一樣，未來可能需要年年接種，這將令賽諾菲仍有機(jī)會(huì)贏得一部分市場。

9艾伯維

艾伯維2020年研發(fā)投入65.5億美元，較2019年增長150萬美元，研發(fā)投入銷售占比14.3％。艾伯維研發(fā)投入在2019年出現(xiàn)了大幅下降，但總體上仍位居第七位。2020年，隨著艾爾建（Allergan）的加入使研發(fā)投入略有增加，但該公司的排名還是下降到了第九位。

艾伯維年銷售額近200億美元的重磅TNF抑制劑Humira（修美樂，adalimumab）已接近2023年的專利懸崖，該公司擴(kuò)大了生物技術(shù)交易，希望通過購買心得創(chuàng)新技術(shù)以彌補(bǔ)即將出現(xiàn)的銷售缺口。目前，艾伯維炎癥性疾病研發(fā)管線除了Humira，還有IL-23抑制劑Skyrizi（risankizumab），以及JAK抑制劑upadacitinib。

在其他領(lǐng)域，艾伯維與Frontier Medicines達(dá)成合作，利用其獨(dú)有的化學(xué)蛋白組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)針對(duì)“不可成藥”靶點(diǎn)的蛋白降解療法。艾伯維與Genmab達(dá)成合作，支付了7.5億美元的預(yù)付款，共同開發(fā)下一代雙特異性抗體產(chǎn)品。包括雙特異性抗體epcoritamab。艾伯維還與天境生物達(dá)成了近30億美元的合作，共同開發(fā)抗CD47單抗lemzoparlimab，用于治療不同類型的癌癥。

艾伯維也參與了COVID-19相關(guān)藥物研發(fā)，但尚無藥物獲得批準(zhǔn)。去年，艾伯維與和鉑醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議，從和鉑醫(yī)藥獲得授權(quán)，針對(duì)冠狀病毒預(yù)防、治療的全人源中和抗體ABBV-47D11開展一期臨床試驗(yàn)。

10禮來

禮來2020年研發(fā)投入60.8億美元，較2019年增長4.8億美元，研發(fā)投入銷售占比24.8％。賽諾菲的研發(fā)投入與去年相比增長了9%，重回TOP10榜單。

在新冠疫情爆發(fā)后，禮來迅速與AbCellera公司的達(dá)成合作，開發(fā)出中和抗體療法bamlanivimab，成為首款獲得美國FDA授予緊急使用授權(quán)（EUA）的中和抗體療法。

禮來還加大了基因治療領(lǐng)域的投入。2020年底，禮來以10.4億美元收購Prevail，獲得兩個(gè)處于臨床階段的研發(fā)項(xiàng)目，包括先導(dǎo)基因治療產(chǎn)品為PR001，用于攜帶GBA1突變的帕金森?。≒D-GBA）和神經(jīng)元病性戈謝病（nGD）患者；以及PR006用于攜帶GRN突變的額顳葉癡呆（FTD-GRN）患者。

此外，禮來的阿爾茨海默病抗體療法donanemab在2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。禮來另一大潛力藥物雙重GIP/GLP-1激動(dòng)劑tirzepatide在多項(xiàng)３期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，tirzepatide在多項(xiàng)指標(biāo)上擊敗了諾和諾德的司美格魯肽，該藥有望成為其GLP-1激動(dòng)劑度拉魯肽的繼任者。另外，禮來也在進(jìn)行tirzepatide治療肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎的試驗(yàn)。

結(jié)語

2020年新冠疫情影響了各行業(yè)，但是醫(yī)藥研發(fā)仍在如火如荼進(jìn)行。從研發(fā)投入TOP10可以看出，上榜的很多公司研發(fā)投入占收入比例顯著上升，一半公司的研發(fā)投入占收入比例超過20％。早在2018年，營收排名前15位的制藥公司，研發(fā)投入總計(jì)超過了1000億美元。而三年后，研發(fā)投入前十名的公司即達(dá)到了這一金額。

新藥研發(fā)一直是一個(gè)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)，希望這些投入能夠在臨床轉(zhuǎn)化落地，真正造福患者。

參考來源：

https://www.fiercebiotech.com/special-report/top-10-pharma-r-d-budgets-2020