昨日，2025年06月03日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公示了三封向中國企業(yè)（文末見詳情）發(fā)出的警告信。本文就警告信內(nèi)的核心違規(guī)項及相關(guān)整改建議展開敘述。

具體違規(guī)項如下?

一、核心違規(guī)事實與風(fēng)險分析

中國企業(yè)1?

違規(guī)項1：成品放行檢測缺失（違反21 CFR 211.165(a)）

• 事實：對出口美國的約××批次藥品，未進行活性成分鑒定和含量檢測即放行。

• 借口：聲稱“出口品與內(nèi)銷品工藝相同，沿用國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。

• 風(fēng)險：無法科學(xué)證明每批藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，患者可能使用無效或劑量不準(zhǔn)確的藥物。

違規(guī)項2：有效期缺乏穩(wěn)定性支持（違反21 CFR 211.137(a)）

• 事實：直接套用中國國內(nèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為美國市場產(chǎn)品設(shè)定有效期，但兩者配方存在差異。

• 現(xiàn)狀：美國市場產(chǎn)品將于××到期，但無數(shù)據(jù)支持其在整個有效期內(nèi)的質(zhì)量。

• 風(fēng)險：藥品可能在有效期內(nèi)失效或變質(zhì)，直接威脅患者安全。

系統(tǒng)性缺陷?

質(zhì)量體系未區(qū)分國內(nèi)外市場要求，缺乏基本CGMP認知。

對已放行產(chǎn)品的風(fēng)險評估完全缺失。

中國企業(yè)2?

違規(guī)項1：設(shè)備設(shè)計缺陷導(dǎo)致交叉污染（違反21 CFR 211.63）

• 關(guān)鍵證據(jù)?

  ××設(shè)備密封條老化，用膠帶修補，無法防止粉末回流。

  在××管道中檢出高效物質(zhì)（如××殘留，該設(shè)備用于生產(chǎn)包括××在內(nèi)的多種藥品。

• 風(fēng)險：高效物質(zhì)污染普通藥品，可能導(dǎo)致患者嚴重不良反應(yīng)。

違規(guī)項2：質(zhì)量部門嚴重失職（違反21 CFR 211.22）

• 清潔程序漏洞：未規(guī)定××管道拆卸清潔和目檢，導(dǎo)致可見殘留未被發(fā)現(xiàn)。

• 監(jiān)管缺位：質(zhì)量部門未對高效物質(zhì)（如××）的交叉污染風(fēng)險實施管控。

• 致命隱患：××（高效藥物）與普通藥共用設(shè)備，治療窗窄，污染可能導(dǎo)致患者××。

• 數(shù)據(jù)可靠性危機：僅用留樣檢測評估污染范圍，F(xiàn)DA明確指出：“殘留分布不均，小樣本無法反映整批污染實情”。

中國企業(yè)3?

違規(guī)項1：成品放行檢測缺失（違反21 CFR 211.165(a)）

證據(jù)：企業(yè)自認對輸美OTC藥品（包括××）未進行活性成分含量檢測

FDA結(jié)論：“無科學(xué)證據(jù)證明批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”

違規(guī)項2：穩(wěn)定性研究造假（違反21 CFR 211.166(a)）

數(shù)據(jù)漏洞?

僅提供3個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（法規(guī)要求長期+實時數(shù)據(jù)）

穩(wěn)定性方案未包含活性成分測試

后果：××個月有效期無科學(xué)支持

違規(guī)項3：批生產(chǎn)記錄無效（違反21 CFR 211.188）

缺失關(guān)鍵項?

配方明細、主要設(shè)備標(biāo)識

工藝步驟執(zhí)行時長、操作人員簽名

系統(tǒng)性風(fēng)險：無法追溯批次差異，偏差調(diào)查失效

違規(guī)項4：工藝驗證空白（違反21 CFR 211.100(a)）

企業(yè)自認：未對任何藥品（包括××）進行工藝驗證

FDA援引指南：《工藝驗證：通用原則與實踐》

二、整改建議：從應(yīng)急措施到體系重建

中國企業(yè)1?：基礎(chǔ)質(zhì)量體系救急

1. 緊急產(chǎn)品召回評估

   對所有在效期內(nèi)的美國市場批次留樣進行全項化學(xué)+微生物檢測，公布結(jié)果。若不合格，立即啟動召回。

   提交檢測方法驗證報告，證明方法能準(zhǔn)確檢出活性成分含量及雜質(zhì)。

2. 穩(wěn)定性體系重建

   按21 CFR 211.166要求重新設(shè)計穩(wěn)定性研究?

   使用市售包裝，覆蓋有效期全周期；

   每年新增代表性批次，持續(xù)驗證有效期。

3. 引入CGMP顧問強制審計

   聘請符合21 CFR 211.34資質(zhì)的顧問，完成六大系統(tǒng)全面審計（質(zhì)量、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝、實驗室），整改未完成前暫停對美出口。

中國企業(yè)2?：高風(fēng)險污染深度管控

1. 設(shè)備與生產(chǎn)隔離

   立即改造或淘汰××設(shè)備，安裝防回流裝置；

   專用生產(chǎn)線生產(chǎn)高效物質(zhì)（如××），物理隔離普通藥品區(qū)域；

   對現(xiàn)有設(shè)備進行清潔驗證再評估，覆蓋所有共用設(shè)備殘留物。

2. 質(zhì)量部門賦權(quán)與升級

   賦予質(zhì)量部門（QU）一票否決權(quán)：

   批放行前審查所有生產(chǎn)數(shù)據(jù)；

   主導(dǎo)偏差調(diào)查，確保根本原因分析準(zhǔn)確；

   審批所有清潔規(guī)程。

   建立持續(xù)清潔監(jiān)控程序：拆卸檢查 + 擦拭取樣 + HPLC殘留檢測。

3. 交叉污染全景風(fēng)險評估

   追溯性評估：對所有共用設(shè)備生產(chǎn)的批次，檢測所有曾生產(chǎn)過的活性成分（而非僅上一品種）；

   不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)分析：審查所有投訴，篩查可能因污染導(dǎo)致的不良事件；

   未知雜質(zhì)溯源：分析歷史未知色譜峰，確認是否與交叉污染相關(guān)。

4. 供應(yīng)鏈危機預(yù)案

   若停產(chǎn)可能造成藥品短缺，立即聯(lián)系FDA短缺藥品部門，避免公共衛(wèi)生危機。

中國企業(yè)3?：全體系重建

1. 緊急產(chǎn)品召回程序

   對在效期內(nèi)所有輸美批次留樣進行全項化學(xué)+微生物復(fù)測

   若不合格立即啟動客戶通知與召回

2. 穩(wěn)定性體系從零構(gòu)建

   按21 CFR 211.166重建程序?

   使用市售包裝進行全生命周期研究

   建立年度批次新增機制

3. 文件系統(tǒng)徹底改革

   批記錄必須包含：設(shè)備ID、步驟耗時、操作者簽名、原始數(shù)據(jù)實時記錄。

   建立主生產(chǎn)控制記錄模板（Master Production Record）

4. 工藝驗證強制補課

   提交PPQ（工藝性能確認）方案及時間表

   建立批內(nèi)/批間變異持續(xù)監(jiān)控程序

三、FDA警告的深層啟示

1. “中美雙軌制”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的致命性

   中國企業(yè)1?的“內(nèi)外銷同標(biāo)準(zhǔn)”說辭暴露其對CGMP的漠視——FDA標(biāo)準(zhǔn)是全球統(tǒng)一底線，非可選配。

2. 設(shè)備共享的代價遠超預(yù)期

   中國企業(yè)2?：節(jié)省一條生產(chǎn)線的成本，可能引發(fā)全球召回、法律訴訟、市場禁入三重災(zāi)難。

3. 質(zhì)量部門的核心價值

   FDA反復(fù)強調(diào)質(zhì)量部門需獨立、權(quán)威、資源充足。中國企業(yè)2?的質(zhì)量部門失職直接導(dǎo)致污染藥品流入市場。

4. 704(a)(4)條款應(yīng)用常態(tài)化

   FDA通過強制記錄調(diào)取發(fā)現(xiàn)中國企業(yè)3?違規(guī)，預(yù)示非現(xiàn)場審查將成為新監(jiān)管工具。

監(jiān)管紅線提示：未在15個工作日內(nèi)提交整改計劃，或整改不被認可，三家企業(yè)將面臨?

• 所有在美藥品被扣留或拒絕入境（FD&C Act 801(a)(3)）；

• 新藥申請被擱置；

• 企業(yè)被列入進口禁令清單。

四、結(jié)語：從合規(guī)到患者安全的最后一公里

FDA警告信的本質(zhì)是最后挽救機會。兩家企業(yè)需意識到?

• 整改不僅是應(yīng)付檢查，更是重建數(shù)據(jù)完整性文化；

• 設(shè)備清潔與放行檢測的投入，實為企業(yè)生存的保險；

• 質(zhì)量體系漏洞終將轉(zhuǎn)化為患者生命風(fēng)險與企業(yè)信用崩盤。

中國企業(yè)1?

Huangshi Hygienic Material Medicine Co., Ltd.

黃石衛(wèi)生材料藥業(yè)有限公司

警告信簽發(fā)日期：2025年03月24日

成立50年，利用神農(nóng)架地區(qū)的中藥材資源，從事草藥相關(guān)產(chǎn)品研究。該公司為制藥企業(yè)，涉及藥品研發(fā)、生產(chǎn)及銷售，是腐香虎骨音的首家研制單位，也是國內(nèi)硬育劑的主要生產(chǎn)商之一。1982年推出廨香虎骨有產(chǎn)品并開始銷售，市場范圍包括日本、美國及東南亞等地。

https://hswcpharma.com/gsjs

中國企業(yè)2?

Yiling Pharmaceutical Ltd.

石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司

警告信簽發(fā)日期：2025年03月27日

石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司成立于1992年6月，從事中醫(yī)藥研發(fā)與生產(chǎn)。該公司提出絡(luò)病理論體系，建立醫(yī)療與產(chǎn)業(yè)結(jié)合模式，"中醫(yī)絡(luò)病診療方法"列入國家級非物質(zhì)文化遺產(chǎn)，《絡(luò)病學(xué)》進入高校課程。累計承擔(dān)國家級及省部級科研項目60余項。

已上市專利藥品包括通心絡(luò)膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、芪藶強心膠囊、連花清瘟膠囊等10余個品種，持有專利800余項，曾獲國家科技進步一等獎等六項國家級獎項。在河北、北京設(shè)有5個生產(chǎn)基地，在全國建立30余個藥材種植基地，生產(chǎn)設(shè)施通過美國、歐盟、加拿大等國際認證。連花清瘟在30余個國家銷售。

該公司位列中國中藥企業(yè)前十名，中國醫(yī)藥上市企業(yè)前二十名，入選中國上市公司市值五百強。

https://www.yiling.cn/company/

中國企業(yè)3?

Zhejiang Easyclean Daily Chemical Co., Ltd

浙江逸潔日化有限公司

警告信簽發(fā)日期：2025年05月14日

浙江逸潔日化有限公司成立于2020年2月，注冊地址為杭州市蕭山區(qū)新塘街道東瑞四路501-168號，法定代表人為李占偉。許可經(jīng)營范圍包括第二類醫(yī)療器械生產(chǎn)、衛(wèi)生用品生產(chǎn)及進出口業(yè)務(wù)；一般經(jīng)營范圍涵蓋日用品制造與銷售、化妝品批發(fā)零售、文具體育用品銷售等。

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