導(dǎo)讀：mRNA技術(shù)究竟是什么？它真的像我們所認(rèn)為的那樣神奇嗎？

一場(chǎng)突如其來(lái)的新冠疫情，讓mRNA技術(shù)火得過(guò)了頭，憑借mRNA新冠疫苗，多家相關(guān)公司在2021年瘋狂吸金。財(cái)報(bào)顯示，短短6個(gè)月內(nèi)，輝瑞mRNA新冠疫苗營(yíng)收達(dá)到113億美元，Moderna營(yíng)收達(dá)到59億美元，總計(jì)172美元，約合1112億元人民幣。這個(gè)數(shù)字有多瘋狂？要知道，疫情前的全球疫苗市場(chǎng)，銷(xiāo)售額高居榜首的是輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗，2020年全年的銷(xiāo)售額也才剛剛達(dá)到58億美元，甚至不及mRNA新冠疫苗一個(gè)季度的收入。

看到了巨大商業(yè)機(jī)會(huì)的各大制藥公司開(kāi)始積極布局mRNA賽道。法國(guó)制藥巨頭賽諾菲曾宣布計(jì)劃向mRNA藥物專(zhuān)業(yè)公司Translate Bio支付 32 億美元，旨在解決與使用傳統(tǒng) mRNA 工具作為治療方法相關(guān)的一些重要挑戰(zhàn)。同時(shí)，在輝瑞/BioNTech 和 Moderna 取得mRNA疫苗的成功之后，大量初創(chuàng)公司已經(jīng)開(kāi)始著手開(kāi)發(fā)mRNA技術(shù)，甚至開(kāi)始研究環(huán)狀RNA和自擴(kuò)增RNA療法，以期能夠在RNA賽道獲得長(zhǎng)足的進(jìn)步與發(fā)展。那么，我們每天都能聽(tīng)到的mRNA技術(shù)究竟是什么？它真的像我們所認(rèn)為的那樣神奇嗎？

什么是mRNA？

mRNA又叫信使RNA，最早發(fā)現(xiàn)于1960年，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來(lái)的一類(lèi)單鏈核糖核酸，主要負(fù)責(zé)傳遞遺傳信息、直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。要知道，人體基本是由蛋白質(zhì)組成，構(gòu)成人體的蛋白質(zhì)種類(lèi)達(dá)幾百萬(wàn)種之多，每種蛋白質(zhì)合成都有其獨(dú)特的遺傳信息，而mRNA在其中的關(guān)鍵作用就變得顯而易見(jiàn)，只有正確傳遞了遺傳信息，才能產(chǎn)生人體所需的相應(yīng)蛋白質(zhì)，因此，這一作用也讓科學(xué)家們看到了mRNA作為疾病治療藥物的光明前景。

mRNA只占細(xì)胞總RNA的2%~5%，但種類(lèi)最多，并且代謝十分活躍，是半衰期最短的一種RNA，合成后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)即被分解，也因此，人們認(rèn)為 mRNA 太不穩(wěn)定，無(wú)法用作藥物或疫苗。但是，科學(xué)家們一往無(wú)前的努力，讓mRNA技術(shù)走向了成熟。

mRNA技術(shù)研發(fā)史

Katalin Karikó和Drew Weissman兩位科學(xué)家在解決“減少人體對(duì)mRNA的免疫反應(yīng)”這一問(wèn)題上貢獻(xiàn)巨大。在研究期間，他們發(fā)現(xiàn)，不管是天然RNA還是在體外人工合成的RNA，都會(huì)毫無(wú)例外地都會(huì)激活人體免疫細(xì)胞的反應(yīng)，從而導(dǎo)致RNA還沒(méi)來(lái)得及被翻譯成蛋白質(zhì)就降解了。隨著研究的深入，他們對(duì)RNA組成成分之一的尿苷進(jìn)行了修飾，修飾后的mRNA都可逃避免疫傳感器的信號(hào)識(shí)別，由此，RNA應(yīng)用研究中最大的難題得到了解決。

由于mRNA的不穩(wěn)定性，如何將其安全地遞送至人體內(nèi)也是一項(xiàng)至關(guān)重要的挑戰(zhàn)，脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)由此誕生。這項(xiàng)技術(shù)由加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)的生物化學(xué)家Pieter Cullis及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)。隨后在2000 年左右，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了一種混合和制造這些納米粒子的新方法，創(chuàng)造出了更可靠的遞送技術(shù)。

在解決了這兩個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題后，mRNA治療技術(shù)經(jīng)過(guò)數(shù)十年過(guò)五關(guān)斬六將的研究與研發(fā)，終于在2020年新冠疫情爆發(fā)之際完成了自己的商業(yè)化首秀。

mRNA技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景

隨著針對(duì)COVID-19的mRNA疫苗的推出和廣泛使用，2020年對(duì)于mRNA技術(shù)平臺(tái)來(lái)說(shuō)是突破性的一年。截至2019年底，5家專(zhuān)注于mRNA平臺(tái)的上市公司總市值約為 150 億美元，而截至2021年8月，該資本總額就已經(jīng)超過(guò)3000億美元。估值的上漲，反映了人們對(duì)mRNA技術(shù)的樂(lè)觀態(tài)度。

目前正在開(kāi)發(fā)的基于 mRNA 技術(shù)的藥物可根據(jù)其潛在作用機(jī)制分為三大應(yīng)用場(chǎng)景：預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物，其中，mRNA疫苗目前有兩大應(yīng)用領(lǐng)域，傳染性疾病和癌癥。

發(fā)展預(yù)防性或治療性疫苗來(lái)對(duì)抗傳染性病原體，是遏制和預(yù)防流行病最有效的手段。無(wú)數(shù)臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了mRNA疫苗對(duì)抗傳染性病毒的藥效，同時(shí)也展現(xiàn)了安全性良好、能夠快速制備的特點(diǎn)，這一技術(shù)不僅能夠引起強(qiáng)烈的CD4+或CD8+ 的T細(xì)胞應(yīng)答，也能夠在動(dòng)物體內(nèi)通過(guò)一兩次低劑量的接種就產(chǎn)生抗體，這使得mRNA能夠適用于傳染病爆發(fā)的靈活應(yīng)對(duì)，而相對(duì)簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝也便于質(zhì)量控制。目前，除了已經(jīng)上市的新冠mRNA疫苗外，目前臨床階段開(kāi)發(fā)的mRNA疫苗針對(duì)疾病包括HIV，流感病毒和狂犬病毒等。

新冠mRNA疫苗內(nèi)部構(gòu)造

腫瘤疫苗和其他免疫療法被認(rèn)為是非常有前途的治療惡性腫瘤的方法。腫瘤疫苗可以設(shè)計(jì)成靶向腫瘤細(xì)胞選擇表達(dá)的相關(guān)抗原，也可以靶向惡性腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的特有抗原。針對(duì)癌癥的mRNA疫苗一般起治療作用，而不是傳統(tǒng)的預(yù)防作用，目的是促使細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答，比如典型的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，從而達(dá)到清除或者減少腫瘤細(xì)胞的目的。

雖然目前大部分公司都在針對(duì)mRNA疫苗拓寬研發(fā)管線，但治療性藥物也將成為 mRNA 有所突破的領(lǐng)域，mRNA治療性藥物涉及多種適應(yīng)癥，但與其他方式相比，它們是否具有臨床優(yōu)勢(shì)尚不清楚，也存在較高的臨床風(fēng)險(xiǎn)，若想有更進(jìn)一步的發(fā)展，將取決于遞送系統(tǒng)和基因編輯等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步。

mRNA產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模

《Nature》期刊近日發(fā)布了關(guān)于2035年mRNA產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)，共分析了31家mRNA公司的180個(gè)項(xiàng)目，重點(diǎn)展示了公司的管線數(shù)量和研發(fā)階段、治療方向、臨床策略和與其他治療模式相比的初步公布數(shù)據(jù)，同時(shí)預(yù)測(cè)了三個(gè)主要應(yīng)用場(chǎng)景的mRNA藥物的整體市場(chǎng)規(guī)模。

mRNA療法研發(fā)管線布局圖。圖a：31 家 mRNA 公司在三個(gè)主要應(yīng)用領(lǐng)域中，至少擁有1種候選藥物，以及180種產(chǎn)品管線在三大應(yīng)用領(lǐng)域的比例。圖b：基于應(yīng)用領(lǐng)域和開(kāi)發(fā)階段的管線細(xì)分。

到2035年，預(yù)防性疫苗將主導(dǎo) mRNA 領(lǐng)域的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前mRNA公司的研發(fā)項(xiàng)目主要集中在預(yù)防性疫苗上，77%的mRNA 公司至少有一種預(yù)防性疫苗在研發(fā)中。同時(shí)，據(jù)估計(jì)，近期內(nèi)大部分預(yù)防性疫苗收入仍將來(lái)自 COVID-19 產(chǎn)品，而中長(zhǎng)期來(lái)看，其他針對(duì)呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能會(huì)達(dá)到更大范圍。

從競(jìng)爭(zhēng)角度來(lái)看，盡管各類(lèi)形式的新冠疫苗都在研發(fā)當(dāng)中，但 mRNA 在研發(fā)速度方面比其他形式具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其是在 COVID-19 的保護(hù)率方面。因此，預(yù)防性 mRNA 疫苗或?qū)⒈绕渌呙绶绞节A得更大的市場(chǎng)份額。同時(shí)，考慮到主要適應(yīng)癥內(nèi)的目標(biāo)人群滲透率、定價(jià)和競(jìng)爭(zhēng)，全球預(yù)防性 mRNA 疫苗每個(gè)管線的平均峰值銷(xiāo)售額或?qū)⑦_(dá)到 8 億美元（針對(duì) COVID-19 疫苗以外的產(chǎn)品），總市場(chǎng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后，2035 年的規(guī)模為7-100億美元（不包括 COVID-19 疫苗）和12-150億美元（包括 COVID-19 疫苗）。

針對(duì)mRNA治療性疫苗，由于患者群體的規(guī)模以及在針對(duì)多種腫瘤相關(guān)抗原的其他方式中占主導(dǎo)地位，mRNA治療性疫苗具有巨大的商業(yè)潛力，然而，臨床、監(jiān)管和制造風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。目前，大多數(shù)治療性 mRNA 疫苗是多抗原疫苗，例如個(gè)性化癌癥疫苗 (PCV)，現(xiàn)已經(jīng)提供了初步的正面安全性和有效性數(shù)據(jù)。據(jù)估計(jì)，PCV產(chǎn)品的平均峰值銷(xiāo)售額約為 50 億美元，而針對(duì)單一疾病的產(chǎn)品為約13億美元。到2035年，總市場(chǎng)（經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）大概會(huì)在 7-100 億美元。

除了mRNA疫苗，預(yù)計(jì)治療性藥物將占mRNA產(chǎn)品10%-30%的份額。腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病（主要是囊性纖維化）和罕見(jiàn)病全球管線產(chǎn)品平均銷(xiāo)售峰值分別約為11億美元、18億美元和5億美元。并估計(jì)2035年整體風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的市場(chǎng)規(guī)模為4-50億美元。

隨著其他預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的進(jìn)入，mRNA市場(chǎng)到 2035 年將達(dá)到230億美元。而預(yù)防性疫苗預(yù)計(jì)仍將是收入的主要來(lái)源，到2035年在這一領(lǐng)域?qū)⒂谐^(guò)50%的收入，除預(yù)防性疫苗外，用于癌癥的治療性疫苗或?qū)⒇暙I(xiàn)大約 30% 的銷(xiāo)售額，而mRNA治療藥物的貢獻(xiàn)將不到20%。

目前，國(guó)內(nèi)外企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始在mRNA賽道開(kāi)啟火熱的競(jìng)速賽，除了被稱(chēng)為“mRNA國(guó)際三巨頭”的CuerVac、Moderna、BioNTech外，在國(guó)內(nèi)，艾博生物、斯微生物等企業(yè)也呈爆發(fā)成長(zhǎng)之勢(shì)，一方面不斷獲得融資，備受資本追捧，估值達(dá)到數(shù)十億美元；另一方面，也接連與各大疫苗廠商、生物藥企達(dá)成合作，由此可見(jiàn)mRNA光明的應(yīng)用前景。

總體而言，過(guò)去二十年里，在人類(lèi)藥物研發(fā)過(guò)程中，mRNA領(lǐng)域一直涉足甚少，但如今卻成為最受關(guān)注的研發(fā)領(lǐng)域之一，雖然短期內(nèi)mRNA技術(shù)可能還會(huì)暴露一些問(wèn)題，但長(zhǎng)期來(lái)看，它絕對(duì)值得探索。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41573-021-00147-y

[2]https://www.nature.com/articles/s41573-021-00283-5

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w

[4]https://www.nature.com/articles/s41587-021-01056-6

[5]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210127/content-1184812.html

[6]https://www.sohu.com/a/333214553_498729

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！