驅(qū)動(dòng)療效的最佳 PK 并非能以一蓋全 (或者說一刀切)。相反，它在很大程度上取決于所調(diào)節(jié)的藥理學(xué)和所需要的反應(yīng)強(qiáng)度和持久性。在對(duì) PK/PD 關(guān)系缺乏充分了解的情況下盲目優(yōu)化PK， 可能會(huì)導(dǎo)致無效化合物的持續(xù)進(jìn)展，或有效化合物的過早終止，從而導(dǎo)致彎路，不必要地延長發(fā)現(xiàn)時(shí)間。本次研討會(huì)將介紹重要的 PD 概念、如何通過實(shí)驗(yàn)表征它們，以及如何將它們與PK結(jié)合起來，在新藥研發(fā)的最早階段做出重要決策。
研討會(huì)將由擁有30年豐富經(jīng)驗(yàn)的陳秉鈞博士授課，將結(jié)合真實(shí)案例的工業(yè)場(chǎng)景、以互動(dòng)實(shí)踐活動(dòng)來模擬決策制定（例如，選擇哪個(gè)候選藥物，在有限的預(yù)算和時(shí)間范圍內(nèi)按什么順序“購買”哪些數(shù)據(jù)）。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)理論與應(yīng)用之間的平衡，并鼓勵(lì)整體和綜合思考。
陳秉鈞博士擁有30年的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，涉及先導(dǎo)化合物優(yōu)化和候選藥物選擇的早期發(fā)現(xiàn)，以及后期開發(fā)，包括撰寫和審查監(jiān)管文件和提交 NDA。直到 2024 年 3 月，他一直在系統(tǒng)建模和轉(zhuǎn)化生物學(xué)小組工作，使用 PBPK、機(jī)制 PKPD 建模、QSP 和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來解決項(xiàng)目問題，從而提高科學(xué)生產(chǎn)力。
陳博士擁有加州大學(xué)洛杉磯分校的本科學(xué)位和西北大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程博士學(xué)位，專業(yè)是開發(fā)大腦信息處理的數(shù)學(xué)模型。在加州大學(xué)舊金山分校完成博士后研究后，他于 1993 年在羅氏公司開始了他的制藥生涯。他于 1996 年加入葛蘭素史克公司。多年來，他曾多次領(lǐng)導(dǎo) ADME 和 PK 小組，支持早期發(fā)現(xiàn)或后期開發(fā)的 DMPK 工作。最近，Emile 意識(shí)到提高制藥行業(yè)研發(fā)效率的當(dāng)前挑戰(zhàn)，致力于領(lǐng)導(dǎo)使用創(chuàng)新數(shù)學(xué)建模和模擬方法來幫助減少人員流失，同時(shí)提高預(yù)測(cè)人體功效和安全性的能力并支持投資組合投資決策。在過去的 10 多年里，他還設(shè)計(jì)并教授了一系列互動(dòng)研討會(huì)，提倡使用動(dòng)力學(xué)思維和數(shù)學(xué)建模來整合臨床前和臨床信息，以幫助在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中做出決策。
第 1 節(jié) PD 概念概述；PD 的第一支柱：作用部位的 PK （2小時(shí)）
? 描述 PD 的三大支柱概念：到達(dá)作用部位、靶點(diǎn)結(jié)合以及下游藥理學(xué)的表達(dá)
? 理解何時(shí)可以使用游離全身濃度來代替作用部位的暴露量，何時(shí)不能
? 使用方程式和 APP 檢查生理、解剖和化合物特定特性如何影響作用部位處游離化合物的濃度和時(shí)間過程
? 通過實(shí)驗(yàn)或計(jì)算機(jī)模擬方法從全身PK預(yù)測(cè)作用位點(diǎn)的PK
? 通過實(shí)踐練習(xí)來理解這些概念的應(yīng)用
? 作用部位PK時(shí)間進(jìn)程從動(dòng)物到人的轉(zhuǎn)化
第2節(jié) PD的第二支柱：靶點(diǎn)結(jié)合 （2小時(shí)）
? 不同的靶標(biāo)作用模式，包括不可逆抑制、PROTAC 和靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置 (TMDD)
? 為什么體外試驗(yàn)或體內(nèi)動(dòng)物研究會(huì)不正確的反映體內(nèi)效力，以及如何糾正這些錯(cuò)誤
? 檢查靶標(biāo)水平和更新率或內(nèi)源性配體/輔助因子/介質(zhì)水平對(duì)效力測(cè)量的影響和如何校正
? 緩慢解離（）和靶標(biāo)更新對(duì)表觀效力的影響
? 如何將藥物效力從體外轉(zhuǎn)化為體內(nèi)，并跨物種轉(zhuǎn)化
第3節(jié) PD 的第三大支柱：下游藥理學(xué)的表達(dá) （2小時(shí)）
? 使用 APP 來探索藥物發(fā)現(xiàn)中常見的 PD 過程的行為，以及它們的屬性如何影響所需的 PK，以引發(fā)所需的響應(yīng)/效應(yīng)/反應(yīng)
?更新
?前體活化
?細(xì)胞增殖和成熟
?耐受性
?腫瘤生長抑制
? 下游藥理學(xué)如何影響驅(qū)動(dòng)療效所需的最佳 PK 終點(diǎn)
? 如何跨物種轉(zhuǎn)化 PD
第4節(jié) PD 在綜合發(fā)現(xiàn)決策中的應(yīng)用 （2小時(shí)）
? 通過練習(xí)學(xué)習(xí)如何綜合上述PD概念來解決新藥研發(fā)中所遇到的問題
?藥物設(shè)計(jì)
?設(shè)計(jì)篩選/優(yōu)化策略
?識(shí)別藥代動(dòng)力學(xué)缺陷
? 解釋藥理數(shù)據(jù)
? 設(shè)計(jì)未來的研究
? 人類劑量預(yù)測(cè)方法概述
?MABEL, HED, MRSD
? 人體劑量預(yù)測(cè)示例（小分子和 mAb）
? 評(píng)估劑量預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)包的質(zhì)量
? 數(shù)據(jù)不確定性對(duì)預(yù)測(cè)劑量的影響及其解決方法? QSP或機(jī)制性PD建模
這是為藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家設(shè)計(jì)的，各個(gè)部門例如藥物化學(xué)家、計(jì)算化學(xué)家、藥理學(xué)家（生物學(xué)家）、毒理學(xué)家、DMPK 科學(xué)家、進(jìn)行體外測(cè)定的人員，配方科學(xué)家等。
對(duì)象范圍說明：這是為早期藥物發(fā)現(xiàn)決策，基本上從高通量篩選，到命中-先導(dǎo)、先導(dǎo)優(yōu)化、候選藥物選擇，一直到首次人體臨床試驗(yàn)的人體劑量預(yù)測(cè)。它不適用于后期臨床開發(fā)，不涉及 1、2、3 期臨床試驗(yàn)、群體 PK 等。
? 課程目的：培訓(xùn)如何以綜合的方式使用所有這些生成的數(shù)據(jù)做出重要決策：(a) 教決策者如何整合；(b) 幫助提供數(shù)據(jù)的人了解生成的數(shù)據(jù)的使用方式。
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