瑞典生物技術(shù)公司Oncopeptides 最近的日子不好過(guò)。

Oncopeptides 擁有全球首個(gè)PDC藥物Pepaxto。Pepaxto是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗癌肽偶聯(lián)藥物，于今年2月26日獲得FDA加速批準(zhǔn)，與地塞米松聯(lián)用，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。該批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)HORIZON的結(jié)果。

距離這一批準(zhǔn)僅過(guò)去8個(gè)月，Pepaxto便遭遇了主動(dòng)撤市。

隨著該藥III期OCEAN研究失敗，結(jié)果顯示：在意向性治療患者群體中，總體生存的危險(xiǎn)比為1.104，可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。在與FDA進(jìn)行互動(dòng)和對(duì)話后，Oncopeptides 宣布決定撤回美國(guó)市場(chǎng)上市的Pepaxto。

在遭遇臨床研究失敗與藥品撤市后，Oncopeptides 透露，公司將關(guān)閉其在美國(guó)和歐洲的業(yè)務(wù)部門，并回歸以研發(fā)為重點(diǎn)的戰(zhàn)略。消息一出，Oncopeptides 當(dāng)日股價(jià)收盤暴跌77%。

01 退市風(fēng)波

其實(shí)在今年7月，F(xiàn)DA就曾針對(duì)Pepaxto發(fā)出過(guò)安全性警告。警告中稱Pepaxto的III期臨床試驗(yàn)（OCEAN,Study OP-103）結(jié)果分析顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。FDA曾建議醫(yī)療人員應(yīng)回顧分析患者服用Pepaxto后疾病進(jìn)展情況，進(jìn)而與患者商議更換其他治療方案繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，服用Pepaxto的患者應(yīng)與主治醫(yī)生探討服用Pepaxto的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。

FDA是基于關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)（HORIZON）結(jié)果，加速批準(zhǔn)Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，這些患者先前已接受了至少四項(xiàng)先前療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體。

作為加速上市審批的要求，Oncopeptides需執(zhí)行上市后III期臨床試驗(yàn)（OCEAN）。

在今年5月Oncopeptides公布的Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性MM患者的頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)（OCEAN）的初步結(jié)果顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。

但是今年7月再次更新結(jié)果時(shí)，顯示泊馬度胺聯(lián)用地塞米松對(duì)照組的OS數(shù)據(jù)更好。因此FDA要求暫停OCEAN及Pepaxto其他臨床試驗(yàn)患者招募。

暫停臨床試驗(yàn)的同時(shí)，F(xiàn)DA也指出將繼續(xù)評(píng)估OCEAN試驗(yàn)結(jié)果并召開公開會(huì)議，以討論相關(guān)安全性問(wèn)題及是否撤回Pepaxto上市許可。

顯然Oncopeptides與FDA溝通后，選擇將Pepaxto撤出美國(guó)市場(chǎng)。對(duì)于目前正在接受Pepaxto治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，Oncopeptides表示將與FDA合作，繼續(xù)為這些患者提供該藥物。

在美國(guó)的撤市或許將對(duì)Pepaxto在歐洲的上市申請(qǐng)帶來(lái)影響。今年4月，Oncopeptides曾向EMA提交了要求有條件地批準(zhǔn)Pepaxto在歐盟上市的新藥申請(qǐng)。此前Oncopeptides表示還在等待EMA的審批中，經(jīng)過(guò)在美撤市風(fēng)波后，EMA是否還會(huì)如期完成審批？還是會(huì)駁回或延期審查值得關(guān)注。

PDC（Peptide-Drug Conjugate），即多肽偶聯(lián)藥物，由連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細(xì)胞毒性的有效載荷（payload）構(gòu)成，歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的蛋白受體從而傳遞細(xì)胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

目前全球已上市2款PDC藥物，此次遭遇撤市的Oncopeptides 公司的Pepaxto是一種靶向氨肽酶的抗癌肽偶聯(lián)藥(PDC)，可將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。

另一款藥物來(lái)自諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A開發(fā)的Lutathera，是全球首款肽受體放射性核素治療(PRRT)藥物。Lutathera是一款lutetium Lu 177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物肽，通過(guò)與一種稱為生長(zhǎng)激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長(zhǎng)抑素受體可能存在于某些腫瘤上。

Lutathera目前已在美國(guó)和歐洲獲得批準(zhǔn)，治療生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs），包括成人患者的前腸、中腸及后腸NETs。同時(shí)，F(xiàn)DA與EMA也授予了Lutathera孤兒藥的地位。

02 ADC后又一潛力賽道

相比ADC藥物，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強(qiáng)、免疫原性低、可大規(guī)模合成、生產(chǎn)成本較低、相對(duì)較好的藥代動(dòng)力學(xué)等優(yōu)點(diǎn)，成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、 ADC之后的下一代靶向抗腫瘤藥。

這些優(yōu)勢(shì)也讓PDC被認(rèn)為是ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯(lián)藥物。

當(dāng)前，PDC領(lǐng)域正在吸引越來(lái)越多制藥公司的關(guān)注。在這之中不乏諾華、阿斯利康、羅氏在內(nèi)的跨國(guó)大型制藥公司的身影。同樣的，這一賽道中也有盛諾基醫(yī)藥、主流生物、同宜醫(yī)藥、泰爾康生物等來(lái)自中國(guó)的生物制藥公司。

目前PDC的在研產(chǎn)品以海外公司為主，研發(fā)進(jìn)展較快的公司包括Oncopeptipes、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等。

雖然遭遇了研究失敗，但Oncopeptides依然表示將會(huì)繼續(xù)開發(fā)公司專有的PDC平臺(tái)，其中包括OPD5和OPDC3 在內(nèi)的下一代候選藥物。

Bicycle Therapeutics公司則有三款PDC在研產(chǎn)品，分別是BT1718、BT5528 和BT8009，從官網(wǎng)披露信息來(lái)看，這三款藥物正處在臨床I/II期階段。值得注意的是，Bicycle Therapeutics對(duì)于PDC技術(shù)的改良處于全球領(lǐng)先地位。據(jù)了解，為了提高多肽穩(wěn)定性，獨(dú)創(chuàng)地將多肽偶聯(lián)藥物中的多肽設(shè)計(jì)成Bicycle，將肽限制在剛性構(gòu)象中。Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點(diǎn)，較大的分子足跡可使得蛋白間的相互作用具有靶向性，結(jié)合了生物藥的藥理學(xué)和小分子藥物的藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，沒(méi)有免疫原性。

從國(guó)內(nèi)來(lái)看，盛諾基醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的PDC企業(yè)，與加拿大公司Angiochem合作開發(fā)的SNG1005正在國(guó)內(nèi)開展III期臨床試驗(yàn)，在已完成的II期治療乳腺癌腦軟膜轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)性乳腺癌腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移癌中，顯示出積極的臨床治療效果。其中在對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外的治療中，SNG1005的臨床獲益率分別達(dá)到了77%和86%。

同宜醫(yī)藥則憑借核心技術(shù)平臺(tái)BESTTM，開發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物，其中PDC藥物CBP-1008進(jìn)展較快，正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；主流生物和泰爾康生物的在研PDC藥物尚處于臨床前研發(fā)階段。

同為偶聯(lián)藥物，ADC藥物受到市場(chǎng)的火熱追捧，技術(shù)迭代也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。從藥物的構(gòu)成和開發(fā)技術(shù)來(lái)看，已上市 ADC 藥物可以分為三代。第一代ADC有效載荷毒性不夠強(qiáng)，且結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定毒素較易脫落，導(dǎo)致治療窗口較小，大多以失敗告終。而伴隨抗體的發(fā)展，第二代ADC基本采用人源化單抗，并且使用更有效的細(xì)胞毒藥物，免疫原性的降低和藥效的提升使得藥物的治療窗口和效果相比第一代改善。而第三代ADC藥物主要的技術(shù)突破是定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，提升了抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性，進(jìn)一步降低毒副作用并增強(qiáng)療效，治療窗口持續(xù)提升。同時(shí)，抗體優(yōu)化和新型小分子也加強(qiáng)了藥物的特異性和治療效果，并對(duì)抗原水平表達(dá)較低的細(xì)胞具有結(jié)合活性。

目前全球已上市的12款A(yù)DC藥物中，3款第三代ADC藥物Polivy、Enhertu和Padcev在2020年均實(shí)現(xiàn)快速放量，分別實(shí)現(xiàn)收入1.69、3.91和2.24億美元，在相應(yīng)治療領(lǐng)域，ADC藥物的療效相比現(xiàn)有治療手段有提升顯著，同時(shí)填補(bǔ)了部分空白適應(yīng)癥，為患者帶來(lái)新的治療選擇。而上市較早的第二代 ADC藥物Adcetris和Kadcyla面對(duì)生物類似藥和技術(shù)迭代的競(jìng)爭(zhēng)，增速呈現(xiàn)放緩的趨勢(shì)。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，ADC藥物的技術(shù)積累讓PDC甚至FDC等“XDC”藥物研發(fā)可以不再“從零開始”，隨著技術(shù)的不斷突破，PDC正在成長(zhǎng)為新興的潛力賽道。同時(shí)，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，面對(duì)如今已經(jīng)扎堆的ADC賽道，PDC或許會(huì)成為更多偶聯(lián)藥物研發(fā)企業(yè)的下一站。

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