2020年底，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過肺癌，成為全球第一大癌，乳腺癌市場勢必迎來更大的需求！自首個CDK4/6抑制劑帕博西尼于2015年上市至今，其單品的全球市場份額已＞50億美元，且通過預(yù)測，5年后的2026年，已上市的4個CDK4/6抑制劑產(chǎn)品總市場份額將＞120億美元。那么，市場如何分配？是否有其他品種加入分羹？對藥品的創(chuàng)新與仿制有哪些啟發(fā)？請看本稿件。

1、已上市的4個CDK4/6抑制劑

乳腺癌，是女性最常見的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預(yù)后。2018年，美國臨床實踐中接受CDK4/6抑制劑＋內(nèi)分泌一線治療的患者比例已達(dá)到48.7%，但在中國CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用相對滯后。

現(xiàn)今，全球上市的CDK4/6抑制劑品種共4個，而用于HR陽性、HER-2陰性進(jìn)展期乳腺癌的品種僅為3個，分別為帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib）、阿貝西尼（Abemaciclib）；另一個CDK4/6抑制劑曲拉西尼（Trilaciclib）獲批適應(yīng)癥為“小細(xì)胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制”，當(dāng)然，其乳腺癌適應(yīng)癥尤其是TNBC的臨床正在進(jìn)行當(dāng)中，故在此一起討論。

▲圖片源：中華腫瘤雜志2021年4月第43卷第4期

2、4個上市品種的臨床定位

首個上市的CDK4/6抑制劑Palbociclib，在最早的藥效學(xué)模型中即是針對CDK4/6激酶以及經(jīng)典的MDA-MB-453乳腺癌細(xì)胞模型，方向非常確定；獲批上市的首個適應(yīng)癥也是與來曲唑聯(lián)合使用用于晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

再之后獲批的適應(yīng)癥以及第2個、第3個上市藥物的臨床適應(yīng)癥均是針對乳腺癌；直到第4個獲批的上市藥物，另辟新徑，如上所述獲批適應(yīng)癥為“小細(xì)胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制”?，F(xiàn)將已上市的4個CDK抑制劑獲批適應(yīng)癥整理如下：

表：已上市CDK4/6抑制劑獲批的適應(yīng)癥

PS：除上述適應(yīng)癥外，其他腫瘤如肝癌、腦癌、畸胎瘤、子宮內(nèi)膜癌、脂肪肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、NSCLC、黑色素瘤、膽管癌、套細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病等惡性腫瘤的臨床工作也在進(jìn)行當(dāng)中。

3、120億市場，如何分布？

120億美元市場的計算，是來自于對4個CDK4/6抑制劑未來5年的預(yù)測，而市場份額最高的品種依舊是Palbociclib，其2026年的市場份額將超過65億美元。緊隨其后的并非第2個獲批的Ribociclib，而是第3個藥物Abemaciclib，2026年的市場份額預(yù)計將超過35億美元；而Ribociclib和第4個藥物Trilaciclib的市場份額將在5~20億美元之間。

那么，為什么Palbociclib能一直控制如此高的市場份額且時間長達(dá)如此之久？除臨床適應(yīng)癥一直在引領(lǐng)該類藥物外，其他一些臨床數(shù)據(jù)也都在支撐著這些市場份額。

如其藥代動力學(xué)特征，一些重要的參數(shù)如達(dá)峰時間、半衰期、使用劑量，均有較好的數(shù)據(jù)表現(xiàn)。另Palbociclib在人群中的使用情況，也表現(xiàn)較好，其在老年人、心血管疾病、胃腸疾病、肝膽疾病、高凝疾病等患者人群中均可使用。而Ribociclib在心血管疾病、肝膽疾病人群中慎用，Abemaciclib在胃腸疾病、高凝疾病人群中慎用。

那為什么Abemaciclib未來的市場表現(xiàn)相對更具潛力呢？可能是與其研發(fā)定位有關(guān)。Abemaciclib在針對該類藥物乳腺癌大方向的同時，還加深了透血腦屏障方面的研究，且早期試驗給出了積極的反饋效果，但尚需進(jìn)一步的臨床試驗加以證實。

4、國內(nèi)CDK4/6抑制劑的創(chuàng)新與仿制

創(chuàng)新品種，國內(nèi)對于CDK4/6抑制劑的開發(fā)，最受關(guān)注的為恒瑞開發(fā)的SHR6390，現(xiàn)已進(jìn)入到NDA階段，并納入CDE突破性治療藥物程序，適應(yīng)癥為“聯(lián)合氟維司群用于經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR陽性/HER2陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌”，如若順利獲批，國內(nèi)患病人群受益匪淺。

除恒瑞外，國內(nèi)對于CDK4/6抑制劑的開發(fā)，還有山東軒竹、中國藥科大學(xué)、上海瀚森、甘李生物、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、重慶復(fù)創(chuàng)、浙江同源康、廣州必貝特、基石藥業(yè)、上海勛和等。

仿制品種，如首個藥物Palbociclib，進(jìn)行仿制注冊申報的企業(yè)有齊魯制藥、江蘇豪森、江蘇奧賽康、北京康立生、南京正大天晴、南京濟(jì)群醫(yī)藥、南京海納醫(yī)藥、山東羅欣、哈爾濱景泉醫(yī)藥、浙江海正等；其中，獲得首仿的企業(yè)為齊魯制藥。

其他品種如Ribociclib、Abemaciclib，國內(nèi)尚無企業(yè)對其進(jìn)行仿制跟進(jìn)；但對于Trilaciclib，國內(nèi)的先聲制藥已開發(fā)該品種，且是以進(jìn)口的申請類型進(jìn)行注冊申報；由此，又進(jìn)一步看到CDK4/6抑制劑的同質(zhì)特點，同時又顯示出藥物開發(fā)過程中的差異優(yōu)勢！

參考：

1.中華腫瘤雜志2021年4月第43卷第4期.

2.藥智數(shù)據(jù)

3.FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)

4.中國CDE官網(wǎng)信息