文丨和星星

10月底，健康界從國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）了解到，諾華在中國遞交「OAV101注射液（Zolgensma）」的臨床試驗申請已獲得受理。

OAV101注射液是目前全世界唯一一個被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥的基因療法。2019年于美國食品藥品監(jiān)督管理（FDA）獲批之際，因212.5萬美元（折合人民幣1102萬元）的定價，被稱為「史上最貴藥」。

由于價格昂貴，且臨床稀缺，OAV101注射液尚未進入中國，就已經(jīng)多次引發(fā)媒體關(guān)注。

《續(xù)命藥一針70萬，父母沒有放棄》一文，于2020年7月引爆輿論。讓公眾了解到脊髓性肌萎縮癥這一超級罕見病背后的天價藥諾西那生鈉注射液。

2021年9月，西安交通大學附屬第二醫(yī)院爆出「1歲幼兒住院四天花費55萬元」，再讓這個罕見病藥物上了熱搜——這一年的1月，該藥價格由70萬元降到了55萬。

爭議中，不少人認為，昂貴的基因療法孤兒藥和中國支付政策不匹配，可能很難再有進入中國。

中國脊髓性肌萎縮癥藥品市場，除了于2019年獲批的諾西那生鈉注射液（Spinraza）外，小分子口服液利司撲蘭（Evrysdi）也于2021年6月獲批，加之OAV101注射液的臨床試驗申請，全球僅有的三款該罕見病治療藥物，有望全部在華上市。

背后的推手，無一例外，都是跨國藥企。

就在這幾年，中國罕見病市場，已經(jīng)從鮮有人問津的「冷飯碗」成為如今的「香餑餑」。

巨頭在加注：9月6日，阿斯利康中國正式成立罕見病業(yè)務部；9月24日，輝瑞中國成立獨立的罕見病事業(yè)部。武田、賽諾菲等跨國企業(yè)中國區(qū)高管，更是多次在公開場合表達對中國罕見病市場的信心和決心。

一直以來，罕見病都被冠以「患者少」「難獲利的」標簽。如今，跨國藥企競相追逐罕見病市場，到底為了啥？

罕見病用藥：下一個增長高地？

跨國醫(yī)藥巨頭紛紛關(guān)注罕見病領(lǐng)域的開端，幾乎都是從10年前開始。

2011年，賽諾菲以201億美元現(xiàn)金收購罕見病公司健贊的消息，在醫(yī)藥圈炸了鍋。彼時，有媒體報道稱，這項交易是生物醫(yī)藥領(lǐng)域「有史以來金額第二大」的收購交易。

這近乎是完成了罕見病醫(yī)藥領(lǐng)域累計交易額的從0到1。此前較廣為人知的一次，是2006年吉利德25億美元收購擁有治療肺動脈高壓藥物安倍生坦的Myogen。

此后，強生、武田、諾華、阿斯利康紛紛在罕見病領(lǐng)域出手：

● 2017年6月，強生以300億美元收購專注肺動脈高壓的愛可泰??；

● 2018年1月，賽諾菲以116億美元收購專注血友病的Bioverativ；

● 2018年4月，諾華以87億美元收購基因治療公司AveXis；

● 2019年1月，武田最終以620億美元并購罕見病「一哥」夏爾；

● 2020年8月，阿斯利康390億美元并購專注補體系統(tǒng)的亞力兄；

根據(jù)波士頓咨詢董事總經(jīng)理兼全球合伙人胡奇聰?shù)难芯浚?011年前，全球罕見病領(lǐng)域投資并購并不活躍，但到了2020年，全年累計交易額已經(jīng)高達2180億美元。

跨國巨頭為何紛紛瞄準罕見病領(lǐng)域？這要從罕見病的特征說起。

罕見病并非某種疾病，而是一類患病人群極少的疾病的統(tǒng)稱。雖然各國對罕見病的定義并不相同，但病種多、治療手段少、多單基因遺傳疾病且高發(fā)于嬰幼兒幾乎是共識。

全世界約有7000種罕見病，其中80%具有遺傳背景，50%發(fā)病期在兒童時期，但只有不到10%的罕見病，有被批準的治療方案或特效藥。根據(jù)中國《第一批罕見病目錄》，在有特效藥的35種罕見病中，僅24種罕見病的46種藥品被納入國家醫(yī)保目錄。

患者很多，市場很大，醫(yī)患的期盼都很急切，這使得罕見病藥物研發(fā)將面臨4個重大機遇：

其一，是廣闊且未被滿足的患者群體。

早在2011年賽諾菲收購健贊時，中投顧問研究總監(jiān)張硯霖就曾對媒體表示，收購健贊將幫助賽諾菲緩解已失去和即將失去專利藥物的營收下滑問題。多年以后，這一問題愈發(fā)凸顯。

反觀罕見病市場，目前全球已知罕見病約7000多種，其中只有5%左右的疾病有有效治療手段。在普藥乃至腫瘤特藥已經(jīng)進入紅海廝殺的當下，跨國巨頭紛紛向「以患者和臨床需求為中心」轉(zhuǎn)型。罕見病藥物研發(fā)不失為一個好標的。

其二，是單基因遺傳疾病藥物研發(fā)成功率相對高。

阿爾茲海默癥是公認的致病機制復雜的疾病，因此其研發(fā)難度很高，至今仍沒有臨床公認的特效藥。有數(shù)據(jù)指，阿爾茨海默癥的藥物研究失敗率高達99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。

但相對來說，罕見病致病機理明確，藥物研發(fā)成功率較高。根據(jù)藥明康德數(shù)據(jù)顯示，罕見病藥物（不含腫瘤適應證）從1期臨床到獲得美國食品藥品監(jiān)督管理批準的平均成功率為17.0%，高于整體藥物平均開發(fā)成功率7.9%，也高于非腫瘤適應證藥物平均成功率9.3%，更是達到了高發(fā)慢性病藥物的近3倍。

圖片來源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020

其三，是延展性強，適應證的拓展可能帶來新商機。

胡奇聰介紹，很多罕見病藥物是可以逐步擴展到更常見疾病的，比如PCSK9抑制劑。

這一得益于遺傳病科學家針對罕見病「家族性高膽固醇血癥」研究的靶點，如今被視為21世紀降脂神器，大有替代過去的降脂藥核心——汀類藥物的勢頭。

其瞄準的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。根據(jù)藥渡咨詢郭雷團隊研究數(shù)據(jù)，截止2020年上半年，全球共有70款PCSK9在研藥物，其中國內(nèi)17款。

其四，罕見病藥物研發(fā)有望成為新技術(shù)平臺的試金石。

「用抗體藥物和蛋白藥物治療基因突變導致的罕見病，可能治標不治本?！剐拍钺t(yī)藥董事長、國際著名基因療法專家肖嘯在接受健康界采訪時介紹。

相比之下，基因療法的優(yōu)勢是，可以把出錯的基因替換或修正過來，治療效果明顯。而且相比于化學藥物研發(fā)，單基因突變引起的疾病，發(fā)病原理和治療靶點清楚，基因療法研發(fā)有成熟的動物模型和遞送體系，譬如腺相關(guān)病毒（AAV）載體，一次給藥，長期有效，或?qū)⒊杀靖汀?/p>

在中國：罕見病為何成為跨國藥企必爭之地？

早期，中國罕見病的中堅力量，大多是專注罕見病領(lǐng)域的公司。2010年以前，健贊、愛可泰隆、夏爾等通過藥品引進、推進罕見病政策、建立罕見病登記體系等方式，提高中國患者藥品可及性。

近年來，隨著罕見病企業(yè)逐漸被巨頭納入麾下，這一格局正在變化。武田、賽諾菲等全球醫(yī)藥巨頭開始殺入。2021年9月，阿斯利康和輝瑞中國更接連在華成立罕見病業(yè)務部和罕見病事業(yè)部。其中，輝瑞的罕見病事業(yè)部更是成為六大獨立事業(yè)部之一。

為何中國市場成為跨國企業(yè)罕見病業(yè)務的必爭之地？

「企業(yè)最看重的就是增長。增長點在哪，企業(yè)的關(guān)注點就在哪，投入就在哪?！构┞氂谀晨鐕幤?、負責中國罕見病業(yè)務的李非凡對健康界分析，根本原因是看好中國罕見病發(fā)展，直接原因是看中未來增長空間。

隨著醫(yī)改進程逐步邁入深水區(qū)，近年來中國的醫(yī)藥環(huán)境也有了本質(zhì)改變。9月23日，國務院辦公廳印發(fā)《「十四五」全民醫(yī)療保障規(guī)劃》，提出「到2025年公立醫(yī)療機構(gòu)通過省級集采平臺采購藥品金額占比達90%」的目標。

有業(yè)內(nèi)人士分析，這意味著今后5年，集采中選是藥品進入公立醫(yī)院的主要途徑，若無法中標，圍繞僅剩的10%的份額競爭，將會相當激烈。

李非凡認為，目前普藥和常用藥市場在中國已經(jīng)趨近于飽和，尤其是帶量采購以后，這將是一個顯而易見的下降市場。

「沒有公司愿意把錢投入到一個下降市場。就像醫(yī)保的騰籠換鳥，藥企也是一樣的。現(xiàn)在很多藥企都不太在意普藥市場了，都要搞特藥、創(chuàng)新藥、腫瘤藥、罕見病藥，把投入放在更有創(chuàng)新價值的地方?！估罘欠舱f。

相比于近年來競爭激烈且國產(chǎn)替代趨勢明顯的腫瘤藥市場，中國的罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍處于起步階段。在國家一系列政策支持下，罕見病藥品面臨前所未有的窗口期。

2015年，《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 國發(fā)〔2015〕44號》明確加快創(chuàng)新藥審評審批。允許對罕見病創(chuàng)新藥實行特殊審評審批制度。

2017年，《總局辦公廳公開征求臨床急需藥品有條件批準上市的技術(shù)指南（征求意見稿）意見》擬將未在中國境內(nèi)上市銷售、用于治療嚴重或危及生命的罕見病的藥品納入有條件批準上市工作。

2018年，5部門聯(lián)合印發(fā)《第一批罕見病目錄》，給罕見病工作開展提供了基礎(chǔ)依據(jù)，大大提高了罕見病藥品研發(fā)。

政策助推下，跨國藥企展現(xiàn)出前所未有的積極性。

以賽諾菲為例，自1982年在中國開設辦事處以來，36年中，僅僅在華引進了2款罕見病藥物，分別是1998年在華獲批的用于延緩漸凍人癥的利魯唑和2009年正式上市的用于戈謝病治療的注射用伊米苷酶。

但自2018年以來，賽諾菲又陸續(xù)引入3款罕見病產(chǎn)品。這三款無一例外，都是針對患病比例極低的「超罕」人群。

短短幾年，中國罕見病市場就走完了過去30余年的道路，且無疑未來會跑得更快。

此外，相比于腫瘤藥市場，罕見病病種多，競爭相對不算激烈。這也增加了外企在華布局的信心。李非凡稱，罕見病患者少，每款藥物最終銷售額不會太高，所以不太會成為仿制藥的目標。

「一款仿制藥也需要投入，藥企仿也仿個大產(chǎn)品，仿罕見病干嘛！」李非凡說。

最后，中國作為人口大國，在罕見病市場面臨的一個天然優(yōu)勢是「龐大的人口基數(shù)」。根據(jù)9月11日發(fā)布的《中國罕見病定義研究報告2021》，中國罕見病最新定義是新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病。

14萬對于普藥來說，是個微不足道的患者群體數(shù)目。但這足以支撐特藥的商業(yè)探索，加之罕見病藥品適應證有望向常見病拓展，罕見病藥物研發(fā)反而面臨重大機遇。

「基于中國的人口基數(shù)，大多數(shù)罕見病的患者數(shù)量都足以撐起一款新藥的產(chǎn)業(yè)鏈?！?0月12日，浦江醫(yī)藥健康產(chǎn)融創(chuàng)新發(fā)展峰會上，上海市兒童罕見病診治中心主任蔡威如是說。

編后記：

雖然跨國藥企紛紛看好中國的罕見病市場，但中國罕見病領(lǐng)域仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

從企業(yè)角度來說，中國的罕見病高值藥物支付體系仍不健全。這是不少外企進入中國前，最為擔心的事情。

當然，盈利之外，還有社會責任。以國內(nèi)擁有罕見病藥品批文最多的企業(yè)之一的上海醫(yī)藥為例，上海醫(yī)藥第一生化生產(chǎn)的促皮質(zhì)激素可用于治療嬰幼兒痙攣，這個疾病的發(fā)病率只有約十萬分之五，這個藥物是全球唯一能治愈該病的藥物，在國外大概要4萬多美金一支，但在國內(nèi)長期只有約7元錢一支 ，差價4萬倍。

而另一款治療肝豆病的青霉胺片，在中國一粒只賣七八毛錢，但在美國價格達到400美元左右，仿制藥也要60多美元。

自2019年下半年上海醫(yī)藥推進罕見病業(yè)務平臺，一年的時間里，對于因為原料供應原因停止生產(chǎn)的罕見病藥物積極和原料供應商協(xié)商保供問題，陸續(xù)恢復了維A酸片、ACTH、青霉胺片、尿崩停等4個產(chǎn)品的生產(chǎn)。

低價保障、恢復生產(chǎn)，固然是作為國企的上海醫(yī)藥，秉承社會責任為先的體現(xiàn)，但畢竟不通行于所有罕見病藥企。

對患者而言，價格不貴的罕見病藥物和高值藥一樣，難以獲得，斷貨時有發(fā)生?；虔煼āNA療法等新技術(shù)的進步，讓罕見病有著更多的治療選擇，既為患者帶來生的希望，又因為上市早期，難免面臨價格昂貴的問題。

「健康中國2030」戰(zhàn)略提出了「一個都不能少」的宏偉目標，但守護罕見病患者的健康談何容易？

這既是「錢」的問題，但又不僅僅是「錢」的問題。（李非凡為化名）

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