CAR-T細(xì)胞療法在治療血液癌癥方面已經(jīng)表現(xiàn)出顯著療效，然而在治療實(shí)體瘤方面仍然面臨多重挑戰(zhàn)。其中一個(gè)阻礙是缺乏讓T細(xì)胞可以靶向的腫瘤特異性抗原。日前，賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)出一種新型的CAR-T細(xì)胞療法，它們可以通過靶向癌細(xì)胞內(nèi)部的蛋白來消滅腫瘤。研究人員表示，這一技術(shù)有望顯著擴(kuò)展CAR-T療法可以治療的癌癥類型和患者群體。這項(xiàng)研究發(fā)表在頂尖科學(xué)雜志《自然》上。

大部分驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的蛋白都是細(xì)胞內(nèi)蛋白。雖然部分細(xì)胞內(nèi)蛋白的片段能夠被細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞到細(xì)胞表面，但是很多腫瘤蛋白的突變率很低，在細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特異性多肽片段非常少，讓免疫療法難于靶向。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用多組學(xué)技術(shù)，對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤表面MHC呈遞的7608種多肽進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)一種名為PHOX2B基因生成的多肽具有腫瘤特異性。PHOX2B基因在健康細(xì)胞并不表達(dá)，但是它在所有類型的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中高度表達(dá)，是免疫療法靶向的理想靶點(diǎn)。

然而，由于被MHC呈遞到細(xì)胞表面的PHOX2B多肽比較短，能夠與它特異性結(jié)合，但是又不會(huì)與正常細(xì)胞結(jié)合的抗體非常罕見。研究人員與Myrio公司合作，利用其技術(shù)平臺(tái)對(duì)包含超過10的11次方個(gè)抗體片段的抗體文庫進(jìn)行了篩選。他們篩選出25個(gè)抗體片段用于構(gòu)建嵌合抗原受體（CAR），最終篩選出一款能與PHOX2B多肽特異性結(jié)合的CAR-T細(xì)胞療法。

在動(dòng)物模型中，這款CAR-T細(xì)胞療法能夠顯著縮小移植到小鼠體內(nèi)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體積。而且，進(jìn)一步的研究顯示，即使PHOX2B多肽被不同的MHC類型呈遞到細(xì)胞表面，這款CAR-T細(xì)胞療法都能夠識(shí)別它。

參考資料：

[1] Myrio Therapeutics data published in Nature: unlocking new targets for antibody-based therapies. Retrieved November 5, 2021, from https://affinity.bio/myrio-therapeutics-data-published-in-nature-unlocking-new-targets-for-antibody-based-therapies/

[2] CHOP researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers. Retrieved November 5, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/933347?

[3] Yarmarkovich et al., (2021). Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

（原文有刪減）

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