導(dǎo)讀：遍地開花，火熱的背后會(huì)僅是一樣“煙花”？

近期關(guān)于熱點(diǎn)賽道CD19靶點(diǎn)藥物喜訊不斷。首個(gè)CD19靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，Zynlonta治療惡性淋巴瘤在歐盟進(jìn)入審查，在中國進(jìn)入2期臨床。諾華復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤新藥！CD19 CAR-T細(xì)胞療法Kymriah在美歐進(jìn)入審查 ...

悄然間，CD19靶點(diǎn)集齊了ADC、單抗、雙抗、CAR-T四大高手，同臺(tái)打擂，熱度比肩PD-1。一起縱觀CD19靶點(diǎn)布局，探討未來發(fā)展之路。 

（一）CD19靶點(diǎn)簡介

CD19是表達(dá)于B淋巴細(xì)胞及濾泡樹突狀細(xì)胞的表面蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，位于16號(hào)染色體短臂上，分子量約95KD。細(xì)胞外有N端及兩個(gè)C2-Ig區(qū)，一個(gè)跨膜區(qū)，細(xì)胞內(nèi)有C端及含9個(gè)酪氨酸殘基的高度保守功能區(qū)。

B細(xì)胞惡性腫瘤是常見的血液惡性腫瘤，盡管多數(shù)患者對目前的一線治療有反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差。

近年來，CD19作為B細(xì)胞惡性腫瘤免疫治療的分子靶點(diǎn)受到極大的關(guān)注。

首先，CD19只在正常和惡性B細(xì)胞表達(dá)，幾乎不在其他組織表達(dá)。

其次，CD19在B細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中不丟失，難治/復(fù)發(fā)性病例依然有效。

再次，CD19在造血干細(xì)胞和pro-B細(xì)胞不表達(dá)，治療停止后，B細(xì)胞可以得到有效的補(bǔ)充。

憑借這些特點(diǎn)，以CD19為靶點(diǎn)治療血液腫瘤的藥物逐步嶄露頭角，并有望成為主流的臨床治療方法。

（二）CD19藥物一覽

（1）單抗

Viela Bio是一家專注于炎癥和自身免疫性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物開發(fā)的制藥企業(yè)，總部位于美國馬里蘭州。2020年6月11日，公司的抗CD19單抗Inebilizumab（Uplizna，MEDI-551）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (NMOSD)。國內(nèi)豪森擁有Inebilizumab的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

NMOSD 是一種罕見、嚴(yán)重、復(fù)發(fā)性的神經(jīng)炎癥性自身免疫疾病，以視神經(jīng)和脊髓的炎性病變?yōu)樘卣鳌?/span>

Inebilizumab 在美國上市基于一項(xiàng)評估 Uplizna 療效和安全性的 N-MOmentum 臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)入組 230 位成年患者，其中有 213 名患者呈抗 AQP4 抗體陽性。

為期 197 天的研究顯示，與安慰劑治療組相比，接受 Uplizna 治療的 161 名抗 AQP4 抗體陽性患者的 NMOSD 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 77％。

Inebilizumab作用機(jī)制 

數(shù)據(jù)來源：Viela Bio

Tafasitamab是一款CD19單抗，由Xencor公司基于XmAb蛋白質(zhì)工程平臺(tái)開發(fā)，其所包含的XmAb工程化Fc結(jié)構(gòu)域可以通過ADCC和ADCP介導(dǎo)B細(xì)胞裂解。

2020年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療不適合自體造血干細(xì)胞移植的成人r/r DLBCL患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，71名患者接受了治療，ORR達(dá)55%（39/71）,其中CR達(dá)37%，PR達(dá)18%，mDoR達(dá)21.7個(gè)月。

2021年8月，諾誠健華以3500萬美元的首付款和最高8250萬美元的里程碑費(fèi)用獲得Tafasitamab在大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)力。

Tafasitamab結(jié)構(gòu) 

數(shù)據(jù)來源：諾誠健華

（2）雙抗

靶向CD19的雙抗獲批時(shí)間遠(yuǎn)早于CD19單抗。

早在2014年，F(xiàn)DA即批準(zhǔn)倍林妥莫雙抗用于成人和兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞ALL患者。

倍林妥莫雙抗（Blincyto，Blinatumomab，倍利妥）是一款雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3 T細(xì)胞銜接分子，原研為安進(jìn)公司。

Blincyto一端可以與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19結(jié)合，另一端可以與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合。通過連接CD19惡性B淋巴細(xì)胞與CD3+T淋巴細(xì)胞，Blincyto可介導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的溶解。相對分子量為55KDa。

Blincyto結(jié)構(gòu) 

數(shù)據(jù)來源：安進(jìn)

博納吐單抗的獲批主要基于TOWER試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，Blincyto相比化療顯著改善r/r B-ALL成年患者的OS（7.7個(gè)月VS 4個(gè)月），12周完全緩解率為34%VS 16%，持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為7.3個(gè)月VS4.6個(gè)月。

在國內(nèi)，百濟(jì)神州擁有Blincyto在中國的權(quán)益。2020年10月31日，百濟(jì)神州與安進(jìn)建立全球腫瘤戰(zhàn)略合作關(guān)系，在中國開發(fā)和商業(yè)化注射用Blincyto。

2020年12月，NMPA附條件批準(zhǔn)Blincyto用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。

（3）CAR-T

目前，全球共6款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，其中五款均為CD19 CAR-T。

2021年，我國先后批準(zhǔn)了CD19 CAR-T益基利侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液的上市申請。

益基利侖賽注射液是復(fù)星凱特從美國Kite Pharma（吉利德科學(xué)旗下公司）引進(jìn) YESCARTA技術(shù)、并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

2021年6月，益基利侖賽注射液獲NMPA批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首款上市的CAR-T療法，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

益基利侖賽注射液的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，2017年12月公布的1年隨訪結(jié)果顯示：最佳總緩解率為82%，完全緩解率達(dá)到了54%；2018年12月公布的2年隨訪結(jié)果維中位隨訪27.1個(gè)月，仍有39%的受試者持續(xù)緩解，其中37%的受試者持續(xù)完全緩解。2019年12月公布了3年隨訪結(jié)果：中位隨訪時(shí)間39.1月，總生存率為47%，中位生存時(shí)間達(dá)到25.8月。

瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾研發(fā)的一款以CD19抗原為靶點(diǎn)的自體CAR-T療法。

2021年9月1日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)藥明巨諾CAR-T藥物瑞基奧侖賽上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治大B細(xì)胞淋巴瘤。

瑞基奧侖賽注射液的獲批基于RELIANCE試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，在58例可評估有效性的患者中，ORR達(dá)75.9%，CR達(dá)51.7%。中位隨訪時(shí)間8.9個(gè)月， 6個(gè)月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。

瑞基奧侖賽注射液

數(shù)據(jù)來源：藥明巨諾

（4）ADC

Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）是一款CD19 ADC藥物，2021年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。是全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批的CD19靶向ADC。

Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19單克隆抗體通過Linker與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達(dá)CD19的細(xì)胞結(jié)合，Zynlonta就會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化，隨后釋放出細(xì)胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強(qiáng)力鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Loncastuximab Tesirine的獲批基于LOTIS 2試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，Loncastuximab Tesirine3線及以上治療DLBCL的ORR達(dá)48.3%，CR達(dá)24.8%。不良事件方面，由于不涉及T細(xì)胞激活，無CRS和NT毒性，主要的毒性為血液毒性。

在國內(nèi)，ADC Therapeutics和瓴路藥業(yè)于2020年底成立合資公司Overland ADCT BioPharma，共同開發(fā)Loncastuximab Tesirine。2021年3月2日，Loncastuximab Tesirine獲CDE批準(zhǔn)臨床，目前處于臨床Ⅰ期。

Zynlonta結(jié)構(gòu) 

數(shù)據(jù)來源：ADC Therapeutics

（三）結(jié)語

CD19是表達(dá)于B淋巴細(xì)胞及濾泡樹突狀細(xì)胞的表面蛋白，憑借其在B細(xì)胞表面高表達(dá)而在其他細(xì)胞表面低表達(dá)，以及治療停止后，B細(xì)胞可以得到有效補(bǔ)充等優(yōu)點(diǎn)，已成為B細(xì)胞淋巴瘤重要的治療靶點(diǎn)。

目前，以CD19為靶點(diǎn)的單抗、雙抗、ADC、CAR-T藥物已相繼上市，為晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了多種治療手段。但是，在熱鬧研發(fā)的背后，也有觀點(diǎn)認(rèn)為針對CD19的研發(fā)已過于扎堆，火熱的賽道背后是否是一場泡沫，研發(fā)的同質(zhì)化問題值得深思。

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