作者：粽哥2025

近年來，隨著License in/out重磅交易頻頻發(fā)生，ADC藥物研發(fā)高潮被掀起。

但與此同時，Her2靶點「群雄逐鹿」的ADC賽道，究竟誰將勝出？最近持續(xù)成為市場關注的焦點。

ADC成熱門研發(fā)賽道，HER2靶點「群雄逐鹿」

隨著關鍵技術的不斷突破，擁有獨特治療價值的ADC藥物逐漸成為熱門研發(fā)賽道。

近年來，無論是跨國制藥巨頭，還是國內藥企，都在通過并購或License in（授權引進）方式爭相切入ADC賽道。

ADC即抗體藥物偶聯(lián)物，一種將化療藥物直接靶向運輸至腫瘤細胞并保留健康細胞的高度靶向性癌癥療法，其作用機制是利用單克隆抗體結合腫瘤特異性抗原靶點，然后輸送化療藥物（一種高效的細胞毒素劑）以特異性地殺傷腫瘤細胞，因此有「生物導彈」之稱。

區(qū)別于化療（副作用大）、單抗（由于異質性的問題，對腫瘤的清除能力有限）等存在一定缺陷的抗腫瘤藥物，ADC的臨床優(yōu)勢在于：不僅集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性于一身，還能結合小分子藥物和抗體藥物的特性，無疑能實現(xiàn)更好的治療效果。

不過，參考PD-1單抗同質化嚴重的競爭格局，存在HER2靶點擁擠現(xiàn)象的ADC賽道，隨之而來的，就是一場激烈競爭正在打響。

眾所周知，靶點擁擠會導致新藥投資回報率下降。而決定創(chuàng)新藥企業(yè)取勝的關鍵，就在于能否做出差異化優(yōu)勢。

根據(jù)國盛證券研報顯示，目前在全球所有ADC在研管線中（152個已知靶點項目），HER2以15%的占比位于首位，較為擁擠；其次集中在EGFR、TROP-2、CD家族靶點上的產品較多，靶點種類呈現(xiàn)多樣化。

全球在研ADC藥物靶點分布

資料來源：FDA，國盛證券研究所

國內方面，諸多藥企和資本也在爭相涌入ADC賽道，但由于我國正處于仿制藥向創(chuàng)新藥轉型的關鍵階段，采取的是快速跟隨（fast-follow）策略，因此ADC藥物研發(fā)主要以me-too為主，更容易出現(xiàn)靶點擁擠的現(xiàn)象。

在這樣的背景下，國內ADC藥物研發(fā)主要集中在HER2、TROP2、CD家族等成熟的、已經得到上市驗證的靶點上。

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國目前共有38款ADC藥物，其中HER2賽道最為擁擠，目前共有13款產品，占國內ADC管線約34%。其他涉及的靶點還包括Trop2、EGFR、CD20、ROR1、c-Met、Claudin18.2、Nectin-4、MSLN等。其中，有些是目前還未有產品上市的新興靶點。

國內ADC藥物研發(fā)主要集中在HER2靶點

資料來源：平安證券研究所

國內Her2ADC藥物競爭格局

HER2是表皮生長因子受體（EGFR）家族的成員之一，在許多組織中表達，主要作用是促進細胞增殖和抑制細胞凋亡，大大增加癌細胞的侵染力。

HER2蛋白在各種癌癥類型中的表達率分別為：食道癌（15%-39%）、乳腺癌（15%-30%）、胃癌（7%-34%）、子宮內膜癌（11%-25%），另外還表達在膽囊癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌（含尿路上皮癌）等其他癌癥類型中。

由于HER2具有在腫瘤中過表達以及具有細胞外結構域的特點，因而成為了抗體藥物研發(fā)的理想靶點。

截至目前，全球共有3款靶向HER2的ADC產品上市，分別為：羅氏的Kadcyla，適應癥為HER2陽性乳腺癌、HER2陽性早期乳腺癌輔助治療；阿斯利康和第一三共共同研發(fā)的Enhertu，適應癥為HER2陽性乳腺癌；榮昌生物的維迪西妥單抗，適應癥為至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）。

除此以外，藥企還針對HER2靶點開發(fā)了多種其他類型抗腫瘤藥物，比如HER2新表位單抗、小分子聯(lián)用、抗體聯(lián)合治療、雙特異性抗體、多特異性抗體、CAR-T細胞治療等。

目前，全球共上市7種抗HER2藥物（原研），其中羅氏就占了3種：全球首個HER2靶向藥物——曲妥珠單抗（赫賽?。m應癥為HER2陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌；帕妥珠單抗和Kadcyla目前獲批適應癥均為HER2陽性乳腺癌。

柴米油鹽間，憑借這三款「重磅炸彈」，羅氏搶占了全球HER2陽性乳腺癌的絕大部分市場份額。

新藥研發(fā)的核心成本是時間成本，價值判斷的核心是臨床需求和市場空間。在國內HER2ADC藥物研發(fā)的「群雄逐鹿」中，究竟誰能搶得優(yōu)勢呢？

現(xiàn)階段，我國研發(fā)進度靠前的HER2 ADC藥物，包括榮昌生物的維迪西妥單抗（已上市）、東曜藥業(yè)的TAA013（Ⅲ期）、浙江醫(yī)藥的ARX788（Ⅱ/Ⅲ期）等，適應癥主要集中在乳腺癌、胃癌和腸癌。

根據(jù)平安證券以乳腺癌、胃癌和腸癌這3個適應癥進行測算，預計我國HER2ADC藥物的市場空間在2025年有望達到26.7億元，到2030年、2035年有望分別達到43.5億元、57.3億元。

維迪西妥單抗（愛地希）

維迪西妥單抗于2021年6月獲國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療至少接受過2個系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的患者，是我國首款國產原創(chuàng)上市ADC藥物。

2020年9月，維迪西妥單抗獲得美國藥監(jiān)局（FDA）的突破性療法認定，適應癥為HER2表達的（IHC2+或IHC3+）局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的二線治療。此前，還被美國FDA授予快速通道認定。

榮昌生物ADC產品管線布局

資料來源：榮昌生物年報，湘財證券研究所

TAA013

東曜藥業(yè)進展最快的ADC，通過連接符將曲妥珠單抗與高活性物質DM1偶聯(lián)而成，用于治療經曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌。截至目前，TAA013已在全國啟動70多家臨床研究中心，III期臨床項目推進順利。

ARX788

浙江醫(yī)藥合作研發(fā)的針對HER2靶點的ADC藥物，目前已開展針對HER2陽性乳腺癌和胃癌的適應癥，兩項適應癥的初步臨床試驗數(shù)據(jù)均展現(xiàn)出ARX788優(yōu)秀的安全性和有效性。

2021年8月，ARX788胃癌適應癥的II/III期臨床首例患者已完成入組給藥，乳腺癌適應癥的II/III期臨床試驗正在按計劃入組。

Her2靶點卡位戰(zhàn)，如何破局？

如前文所述，當前HER2靶點擁擠的ADC賽道，或許會重蹈PD-1單抗同質化競爭嚴重的覆轍。這正是擺在藥企面前迫切的問題，如何在激烈的競爭中破局？

解決這一問題的關鍵，除了比競爭對手跑得更快、搶占先發(fā)優(yōu)勢以外，還得打造出差異化優(yōu)勢。

ADC藥物結構，包括抗體（Antibody）、連接鏈（linker）、細胞毒素（Payload）三個部分，每個部分都能影響藥物的最終療效，決定了ADC藥物的技術壁壘。

可見，藥企出奇制勝的關鍵，就需要找到全新的靶點和作用機制、建立全新的技術平臺，或者拓展到腫瘤以外的適應癥上。

而今，我國也存在著多種ADC藥物研發(fā)路徑。

例如，有對標羅氏的Kadcyla進行me-too模仿，百奧泰的BAT8001、東曜藥業(yè)的TAA013等屬于這一類型，從靶點到技術路徑幾乎一致，均是使用曲妥珠單抗、不可裂解的MCC連接子、美登素類似物的毒素和賴氨酸隨機偶聯(lián)方式。

但很遺憾，由于BAT8001針對HER2陽性乳腺癌的III期臨床主要療效指標無進展生存期（PFS）相比對照組（拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱）未達到預設的有效目標，難以在與眾多靶向抗腫瘤藥物的競爭中獲得優(yōu)勢，百奧泰于2021年2月終止了該項目的臨床試驗，累計投入研發(fā)的2.26億元慘遭「打水漂」。

「山重水復疑無路，柳暗花明又一村」，也有部分藥企選擇在Kadcyla基礎上對部分組成要素進行改善，例如維迪西妥單抗。

維迪西妥單抗的藥物結構，包括三個部分：（1）抗人表皮生長因子受體2胞外區(qū)（HER2ECD）抗體；（2）連接子（Linker）；（3）細胞毒素單甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

在抗體端，維迪西妥單抗采用了篩選優(yōu)化后的新型人源化HER2IgG1單抗，相比曲妥珠單抗具有更高親和力。在連接子端，采用了酶裂解連接子，基于「旁殺效應」提高對腫瘤組織的整體殺滅效果，并具有更好的穩(wěn)定性。在偶聯(lián)方式上采用了胱氨酸隨機偶聯(lián)，相比賴氨酸具有更好均一性，毒素也從美登素類似物改為MMAE。

從作用機制看，一旦載荷MMAE被釋放到細胞質中，它就會與微管蛋白結合并抑制其聚合，從而觸發(fā)細胞凋亡或HER2表達腫瘤細胞程序性死亡。MMAE一旦被釋放，也具有殺死鄰近腫瘤細胞（無論是否為HER2表達）的能力，這被稱為旁殺效應。

最終研究發(fā)現(xiàn)，與具有較低膜通透性載荷的ADC相比，具有較高膜通透性載荷的ADC（如MMAE）具有更強的旁殺效應，表明維迪西妥單抗具有更高的抗腫瘤潛力。

維迪西妥單抗作用機制

來源：榮昌生物官網(wǎng)

聰明的破局者，總能從中找到機會。除了在作用機制上「下功夫」以外，拓展多適應癥研發(fā)也是打造差異化優(yōu)勢的策略之一。

目前全球已獲批上市的ADC藥物，除了熱門靶點HER2以外，其他靶點如Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR等，適應癥覆蓋尿路上皮癌、轉移性三陰性乳腺癌、骨髓瘤、頭頸部癌等。

例如，阿斯利康/第一三共的HER2ADC藥物Enhertu目前已經獲批了三個適應癥：HER2陽性轉移性乳腺癌；治療先前已接受過至少2種方案（包括曲妥珠單抗，trastuzumab）的HER2陽性、不可切除性或轉移性胃或胃食管交界腺癌。此外，其用于HER2突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）也已經獲得FDA授予的突破性療法認定。除此以外，Enhertu還在拓展更多的適應癥，如二線HER2陽性胃癌、HER2陽性轉移性腸癌、三陰性乳腺癌等。

結語

總結來看，盡管目前國內ADC藥物研發(fā)存在HER2靶點擁擠的現(xiàn)象，但是隨著基礎研究的推進，并基于藥物作用機制的特殊性，ADC靶點的選擇逐漸開始向未上市靶點及獨有靶點延伸，呈現(xiàn)出靶點百花齊放的局面。

行業(yè)中存在的問題，也意味著隱藏巨大商機。至于國內藥企能否抓住ADC賽道的機遇，值得期待。

參考資料：

1、平安證券，《20210722-平安證券-生物醫(yī)藥行業(yè)深度報告：創(chuàng)新藥研發(fā)專題系列，ADC，從模仿轉型創(chuàng)新之路》

2、國盛證券、湘財證券研報

3、榮昌生物，東曜藥業(yè)，浙江醫(yī)藥等官網(wǎng)、公告、財報

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