藥源解析

隨著心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經(jīng)成為很多發(fā)達國家第一殺手。盡管全球每年腫瘤治療花費超過3000億美元、無論基礎(chǔ)研究還是制藥工業(yè)在腫瘤藥物開發(fā)的投入都超過其它任何疾病，但每10萬人惡性腫瘤死亡人數(shù)下降非常緩慢。某些腫瘤如甲狀腺癌表面死亡率下降更多是與過度檢測有關(guān)，并非治療效果的改善。那么為什么腫瘤藥物開發(fā)如此困難呢？

傳統(tǒng)的解釋包括以下幾點。一是腫瘤本來就是來自正常組織，無論細胞內(nèi)部外部結(jié)構(gòu)、生存條件（如與免疫系統(tǒng)的關(guān)系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對腫瘤生存十分關(guān)鍵、而對正常細胞無所謂。二是即使有這樣的蛋白比如變異EGFR，找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經(jīng)歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區(qū)別。正常組織除了B細胞外耐受不了10% 的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測水平以下幾乎100%會卷土重來。四是腫瘤的異質(zhì)性，本來每個腫瘤細胞與正常細胞區(qū)分就有限、而每個腫瘤細胞與正常細胞的區(qū)分點又各不相同，這就令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是和其它藥物開發(fā)一樣腫瘤藥物開發(fā)也受限于當前技術(shù)允許范圍，比如臨床前相對成熟和價廉的評價技術(shù)預測臨床療效能力有限、而更能預測臨床表現(xiàn)的技術(shù)開發(fā)成本又很昂貴。

精準控制腫瘤首先要知道哪些腫瘤細胞是真正殺手。腫瘤被認為是基因變異疾病，但多數(shù)有基因變異、甚至致癌基因的細胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也不都致死。真正殺死患者的是轉(zhuǎn)移腫瘤，前列腺癌細胞如果不能在骨、腦等組織落地生根即使擁有所有其它所謂腫瘤hallmarks（如增長失控）也通常不會導致患者死亡、不一定要斬盡殺絕。所以腫瘤是個變異細胞在別人地盤獲得生長能力的疾病、而不僅僅是在自己地盤生長失控的疾病，雖然二者可能存在因果關(guān)系、如同足球訓練體系培養(yǎng)了球星。國足要出線可能只需要看死對方幾個關(guān)鍵球員，而不需要把該國整個足球訓練體系徹底摧毀?，F(xiàn)在的腫瘤治療策略更像后者，打擊了很多會踢兩腳球但不會影響國足出線的吃瓜群眾。

腫瘤藥物可能只需要殺死轉(zhuǎn)移腫瘤細胞而不需要殺死絕大多數(shù)沒有能力轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞就能大幅度降低腫瘤致死率，如果能做到這一點腫瘤藥物的治療窗口可能會顯著提高。當然這是個高難技術(shù)問題，到現(xiàn)在為止轉(zhuǎn)移腫瘤與原位腫瘤生物學區(qū)分尚無可靠線索。腫瘤離開原位相對容易，但在新的組織中生存下來是很難的、據(jù)估計只有萬分之一的游離腫瘤細胞有這個能力，但練就這門功夫的關(guān)鍵現(xiàn)在還不清楚。雖然每種癌癥都各不相同，但天生就四處闖蕩的血細胞癌變后（白血?。┺D(zhuǎn)移并不多見也說明腫瘤細胞與其它組織各方勢力勾結(jié)的能力是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素、到此一游并不致命。

所以腫瘤藥物研發(fā)如此困難的主要原因是我們還不知道關(guān)鍵時刻總進球的是誰，所以不得不廣泛打擊所有能踢兩腳球的普通人。而這些人與球星比更接近不會踢球的大多人，造成腫瘤藥物治療窗口非常狹窄。腫瘤生物學最有影響的兩篇文章可能就是The Hallmarks of Cancer的兩版論文，在很大程度上成為腫瘤藥物研發(fā)的邏輯框架?？墒橇夹阅[瘤擁有除轉(zhuǎn)移以外的所有這些hallmarks，但不致死。誰是我們的敵人？誰是我們的朋友？這個問題是革命的首要問題。翻譯到腫瘤藥物研發(fā)就是什么是腫瘤真正的hallmark是首要問題，會深刻影響靶點、治療策略、和評價體系的選擇。選擇性殺傷快速分裂細胞的藥物更多時候只是個血液毒素、靶向療法從未傷及腫瘤精英，殺傷最多腫瘤細胞也不應(yīng)該作為評價新藥療效的主要根據(jù)。

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