作者：森林

2021年12月8日，全球首款皮下注射PD-L1抗體藥物恩維達(dá)^?（恩沃利單抗注射液）首批處方在各省市落地。

同一天，恒瑞醫(yī)藥皮下注射PD-1抗體SHR-1901在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺網(wǎng)站登記了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)。PD-1/PD-L1競爭再度升級！

來源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺

SHR-1901是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)第2款PD-1抗體，采取了皮下注射的差異化設(shè)計(jì)，能夠?yàn)榛颊咛峁└嗟闹委煼桨?，并且能夠延長給藥周期。

本次啟動(dòng)的是一項(xiàng)非隨機(jī)化、開放、單臂的中國境內(nèi)1期臨床，旨在評估SHR-1901在晚期惡性腫瘤受試者中的安全性。該試驗(yàn)計(jì)劃入組180例患者，試驗(yàn)組患者將接受不同劑量的SHR-1901皮下注射治療，每4周給藥一次。研究的主要終點(diǎn)為劑量限制性毒性、最大耐受劑量和RP2D，評價(jià)時(shí)間為第一周期用藥后第8天、第15天和第21天。試驗(yàn)的次要終點(diǎn)為評估SHR-1901在晚期惡性腫瘤受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征、有效性、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征、以及免疫原性。

深度布局PD-1/PD-L1

截至目前，國內(nèi)已有11款PD-1/PD-L1抗體獲批上市，還有超百項(xiàng)PD-1/PD-L1臨床登記，競爭激烈程度可見一斑。

有人認(rèn)為中國的PD-1沒有未來，但是筆者認(rèn)為雖然PD-1/PD-L1賽道內(nèi)卷，但未被滿足的臨床需求仍然存在。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

對腫瘤治療來說，PD-1/PD-L1堪稱一個(gè)百年難遇的靶點(diǎn)，也是最成功的信號通路，其療效得到驗(yàn)證。而且，PD1/PD-L1還是腫瘤免疫治療聯(lián)用藥物的不二之選。所以即使已經(jīng)擁有成功上市PD1抗體的恒瑞，也依然不遺余力地開發(fā)二代PD1抗體。

恒瑞已獲批的卡瑞利珠單抗，是銷售額最高的國產(chǎn)PD-1抗體，但因血液瘤毒性問題被Incyte退回海外權(quán)益。且在2021 年屢遭挫折，先是因醫(yī)保降價(jià)、進(jìn)院難等因素導(dǎo)致銷售額環(huán)比下滑，后在 2021 最新醫(yī)保談判中又未將新適應(yīng)癥談進(jìn)醫(yī)保。

此時(shí)，開發(fā)第二款 PD-1 單抗，一方面可以借助恒瑞優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)以及過往開發(fā) PD-1 積累的經(jīng)驗(yàn)而實(shí)現(xiàn)快速推進(jìn)；另一方面，通過皮下注射制劑的方式殺出重圍不失為一種破局之策。

與靜脈注射相比，皮下注射制劑能夠提高患者的依從性，節(jié)約醫(yī)療資源；為血管受限患者提供了新選擇；且皮下注射劑型副作用減少。上個(gè)月，康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)三家合作開發(fā)的皮下注射PD-L1抗體「恩沃利單抗」已獲批上市，打響了新劑型競爭的第一槍。

而且口服劑型的PD-L1也已經(jīng)在路上了，便利性將更進(jìn)一步。目前國內(nèi)已有貝達(dá)藥業(yè)、紅日藥業(yè)、再極醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等藥企申報(bào)PD-L1小分子抑制劑臨床研究。

顯然，盡管內(nèi)卷，PD-1/PD-L1并沒有成為藥企的棄子，相反，尋找差異化成了各家推進(jìn)的重要方向。

厚積薄發(fā)，掌握自主權(quán)

眾所周知，原創(chuàng)藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、投入大、周期長。研究人員篩選出1萬個(gè)化合物，只有不到10個(gè)能進(jìn)入臨床，最后可能僅有一兩個(gè)獲批上市。一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到投入市場，大約需要10年-15年，而且錯(cuò)一步就很可能要全部推倒重來。

雖然創(chuàng)新研發(fā)過程不易，但恒瑞仍然堅(jiān)持自主創(chuàng)新，努力“把命運(yùn)掌握在自己手里”。

恒瑞經(jīng)過多年布局，創(chuàng)新藥也已步入收獲期。藥智數(shù)據(jù)顯示，目前恒瑞已有8款創(chuàng)新藥獲批上市。恒瑞還有上百款創(chuàng)新藥處于申請臨床及以上階段，其中11款（9款1類新藥）已/即將報(bào)產(chǎn)。

恒瑞已建立多種新技術(shù)新藥物形式的平臺，包括PROTAC、ADC、雙抗/多抗、RNA藥物、基因治療等。

PROTAC方面，開發(fā)了新型E3連接酶配體，多個(gè)PROTAC藥物在研。

ADC方面，開發(fā)了抗體偶聯(lián)TLR7/8激動(dòng)劑偶聯(lián)、抗體偶聯(lián)艾日布林等新型ADC技術(shù)。有超過22款新藥在研，其中6款A(yù)DC新藥已申報(bào)臨床，包括二代HER2 ADC，Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC等。

雙抗方面，建立了HOT-Ig新型雙抗技術(shù)平臺。恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)申報(bào)了PD-L1/TGFβ雙抗，在研的雙抗包括PD-L1/CD47雙抗（SIRPγ融合）、GCGR/GLP-1R雙抗（抗體融合GLP-1）、VEGF/Ang2雙抗、PD-L1/4-1BB雙抗、PD-1/TGFβ雙抗、CEA/CD3雙抗、PVRIG/TIGIT雙抗。

在腫瘤疫苗、RNA藥物、基因療法方面，恒瑞也有布局。

另外，今年以來，恒瑞醫(yī)藥公布了多個(gè)合作項(xiàng)目，包括萬春醫(yī)藥的GEF-H1激活劑普那布林，天廣實(shí)的CD20單抗MIL62，瓔黎藥業(yè)的PI3kδ抑制劑YY-20394，基石藥業(yè)的CTLA-4單抗CS1002注射液。

12月8日，恒瑞醫(yī)藥又宣布與法國Iktos簽署了AI新藥研發(fā)平臺戰(zhàn)略合作協(xié)議。

不過恒瑞也并非一帆風(fēng)順，甚至可以說跌宕坎坷。

在BD方面，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥合作的普那布林進(jìn)展并不順利。

在國際化方面，進(jìn)展緩慢。雖然今年年初恒瑞才下定決心要走向世界，但恒瑞其實(shí)多年前就已在布局海外市場，只是效果不明顯。目前，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥在海外都難覓恒瑞身影。

只有堅(jiān)持自主創(chuàng)新，擁有過硬的核心技術(shù)，才能把命運(yùn)掌握在自己手里。有恒心者事竟成，希望恒瑞能補(bǔ)齊短板，發(fā)揮長處，做一流藥企。

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