作者：樹葉

12月7日，歐洲生物制藥公司Emergence Therapeutics宣布完成8700萬歐元A輪融資，用于推進新型抗體偶聯(lián)藥物ETx-22的臨床概念驗證并開發(fā)其他ADC項目。這條新聞?wù)б豢?，或許只是每日看到的眾多醫(yī)藥融資事件中的普通一起，但是背后卻大有深意。

根據(jù)官網(wǎng)和融資新聞披露的信息，Emergence目前的管線中應只有這唯一一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22。更神奇的是，構(gòu)成ETx-22的三個部件，包括抗體、毒素、連接技術(shù)，均是由Emergence從3家機構(gòu)分頭引進（license in），然后自己整合組裝了一款ADC產(chǎn)品，并憑此完成了高額融資。

具體拆分來看，ETx-22藥物中的anti-Nectin-4抗體源于法國馬賽癌癥研究中心Marc Lopez 博士實驗室。Emergence通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓和合作協(xié)議獲得了一系列Nectin-4 抗體專有權(quán)。改良后的單克隆抗體實現(xiàn)高度特異性，具有不結(jié)合皮膚表達的Nectin-4等優(yōu)勢，有望避免脫靶引起的有害毒性，這也是導致上市藥物劑量限制毒性的原因。

ETx-22的毒素來源于Heidelberg Pharma。Emergence在簽署許可和合作協(xié)議之后獲得了鵝膏蕈堿（Amanitin）和相應的偶聯(lián)技術(shù)（ATAC）。鵝膏蕈堿是一種來自有毒的綠色死帽蘑菇雙環(huán)八肽，是真核轉(zhuǎn)錄（RNA聚合酶II變構(gòu)抑制劑）高效特異抑制劑。鵝膏蕈堿通過抑制DNA轉(zhuǎn)錄過程（RNA），不論腫瘤細胞是處于增殖還是靜息狀態(tài)，都能展現(xiàn)抑制活性。這一點，與目前ADC藥物中主流應用的MMAE、MMAF、Dxd等不同（僅對增殖狀態(tài)有效），這種獨特的作用機制及不同作用位點又賦予α-鵝膏菌素具有克服耐藥性和改善患者預后的潛力。

ATAC技術(shù)主要是采用THIOMAB抗體，使用基因工程技術(shù)在抗體特性位置插入半胱氨酸殘基, 然后將半胱氨酸上的巰基和馬來酰亞胺反應，定點偶聯(lián)至抗體。

不過，Emergence對Linker和鵝膏蕈堿又進行了修飾，所用的PSARlink ?修飾技術(shù)同樣是通過許可授權(quán)合作從Mablink Bioscience獲得的?？贵w偶聯(lián)藥物開發(fā)的諸多挑戰(zhàn)與其偶聯(lián)的細胞毒藥物有關(guān)，通常疏水分子連接到抗體后會改變抗體的藥學性質(zhì)，會促進ADC（尤其是DAR較高的ADC）聚集和非特異性內(nèi)吞，從而產(chǎn)生脫靶效應。Mablink的 PSARlink ?技術(shù)平臺在連接子上增加了一個基于內(nèi)源性肌氨酸的多肽，能夠掩蓋疏水性細胞毒藥物，顯著改善ADC的藥學性質(zhì)，即使當DAR值為8時，也能保持天然抗體的藥代動力學（PK）特性。

Emergence在使用PSARlink?技術(shù)時，用鵝膏蕈堿替換掉MMAE。鵝膏蕈堿的釋放基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接頭，在腫瘤中裂解分離。

由上述可見，Emergence Therapeutics是通過多項License in合作才得以完成ETx-22的最終“組裝”，而這款凝聚了Emergence大量創(chuàng)新思路和智慧“組裝版”ADC也獲得了眾多知名風投機構(gòu)的青睞，足見資本市場對這款藥物的認可。

不過風投機構(gòu)對其8700萬歐元的投資背后，也更看重Emergence Therapeutics這家公司的后續(xù)產(chǎn)品管線拓展空間。

Nectin-4是結(jié)合素家族的一種跨膜蛋白，作為細胞粘附分子參與瘤變。隨著FDA批準Padcev（enfortumab vedotin）用于治療尿路上皮癌，該靶點已經(jīng)完成了臨床確證。Nectin-4在多種實體瘤上高度表達，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和肺癌等，在正常皮膚中只有較低至中等程度的表達。然而，正是這種正常組織中的低表達，會導致藥物的脫靶毒性，如皮膚角質(zhì)層表達Nectin-4會導致皮疹、瘙癢、皮膚干燥等副作用。

Emergence手握一系列Nectin-4抗體的專有權(quán)，可以從中篩選出高特異性優(yōu)勢抗體以避免脫靶毒性，同時可以通過THIOMAB技術(shù)在特定位置引入半胱氨酸殘基，達到定點偶聯(lián)并形成精準唯一的DAR。從Heidelberg（其也有自己的鵝膏蕈堿ADC）引入新型毒素使用權(quán)，不甘于僅靶向增殖癌細胞，又通過PSARlink技術(shù)篩選適合鵝膏蕈堿的多聚肌氨酸臂親水性掩蔽部分（PSAR），改善ADC 的藥理特性。采用不可裂解偶聯(lián)技術(shù)，使用血漿穩(wěn)定接頭來防止過早解偶聯(lián)，從而降低非特異性毒性，又基于β-葡萄糖醛酸酶敏感接頭，在腫瘤中特異釋放。

總之，Emergence原本沒有技術(shù)平臺，卻在一通神操作之后，擁有了自己的技術(shù)平臺。Emergence這家公司的案例，給license in這一商業(yè)模式賦予了新的內(nèi)涵，也為中國企業(yè)怎么做license in指示了新的道路。

中國藥企license in的變局

License in這種加快海外創(chuàng)新藥在國內(nèi)上市可及的商業(yè)模式，近兩年似乎在國內(nèi)遭遇了很大的爭議。

一方面，License in模式在早期助力了一批代表型公司的成長和壯大，但是在狂熱資本的驅(qū)動下，似乎變成了一種利益導向的生意，這也已經(jīng)引發(fā)科創(chuàng)板修改上市規(guī)則，擋住了“攢局”者沖刺IPO的幻想。另一方面，從市場競爭來看，License in又在一定程度上又形成了內(nèi)卷，被人當做了創(chuàng)新藥同質(zhì)化的“替罪羔羊”。

更激進的質(zhì)疑聲音甚至認為：從創(chuàng)新角度而言，License in模式下的創(chuàng)新藥多數(shù)是進入臨床階段的產(chǎn)品，引入方鮮有介入藥物早期開發(fā)，對于產(chǎn)品的特性只能全盤接收。在臨床開發(fā)階段，大多又是按照原研公司的范例開展，甚至一項橋接研究便可申報上市。因此，主打License in模式的初創(chuàng)企業(yè)不能被歸屬于創(chuàng)新藥企業(yè)。

以上觀點，雖然指出了問題，但對license in模式一刀切的評價卻也顯得有失偏頗。需要認識到，單純引進某個產(chǎn)品進行快速臨床開發(fā)已經(jīng)是國內(nèi)License in的傳統(tǒng)形式。時至今日，國內(nèi)企業(yè)做license in的內(nèi)涵也豐富了許多，并且類似Emergence Therapeutics操作的License in動作也已經(jīng)顯示跡象，尤其在今年越加頻繁。比如：

• 上海美雅珂與上海津曼特就人源抗EGFR抗體達成授權(quán)專利合作，獲得其EGFR抗體進行ADC藥物的開發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)益；此后，又與Synaffix先后達成兩項授權(quán)合作，獲得其ADC技術(shù)的使用權(quán)利。

• 2021年，再鼎醫(yī)藥達成4項技術(shù)平臺類合作，獲權(quán)使用相關(guān)技術(shù)或平臺開發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品。

• 2021年，信達生物也與Synaffix、Bolt Therapeutics等公司合作，引進抗體偶聯(lián)技術(shù)，布局產(chǎn)品開發(fā)平臺。此前，信達生物已獲得岸邁生物Fabs-in-tandem免疫球蛋白(FIT-Ig^?)平臺使用權(quán)。

• 2021年，華東醫(yī)藥入股諾靈生物，宣布將利用其專利平臺技術(shù)，打造華東醫(yī)藥ADC產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)圈。收購浙江道爾生物科技有限公司75%股權(quán)，成為其控股股東，獲得6款創(chuàng)新產(chǎn)品和4大技術(shù)平臺（包括PEG化修飾技術(shù)平臺）。值得注意的是，諾靈生物的ADC技術(shù)和道爾生物PEG化修飾，也是類似于PSARlink ?技術(shù)中多聚肌氨酸臂親水性掩蔽部分，可以用來改善ADC藥物的整體疏水性質(zhì)。

毫無疑問，技術(shù)的引進與產(chǎn)品的引進不同，更能融入引進方的智慧和創(chuàng)新，實現(xiàn)Emergence般的創(chuàng)新發(fā)展和迭代進步，最終轉(zhuǎn)化為企業(yè)的新型技術(shù)創(chuàng)新平臺，成為持續(xù)輸出創(chuàng)新產(chǎn)品的源動力。

License in背后的技術(shù)創(chuàng)新思路

在“言必稱技術(shù)平臺”的當下，license in會不會又把“技術(shù)平臺”這個概念給玩壞了呢？這個問題只能后期討論了。不過Emergence Therapeutics這種引進技術(shù)再整合創(chuàng)新的案例，確實可以給中國公司如何做license in以及做創(chuàng)新藥提供新的思路。

7月25日，醫(yī)藥魔方Pro公眾號報道了LP-184（一種處于臨床前階段的DNA烷化劑）治療胰腺癌的臨床前數(shù)據(jù)。眾所周知，胰腺癌被稱為“癌中之王”，切實存在著臨床未滿足，當前治療藥物多是以化療為主，創(chuàng)新藥突破少。LP-184的臨床前數(shù)據(jù)顯示，在8周內(nèi)能夠顯著且快速地使胰腺腫瘤異種移植小鼠的腫瘤縮小90%以上，而未治療的小鼠在8周內(nèi)腫瘤體積增長了11倍以上。遺憾的是，LP-184只適用于PTGR1酶高表達的瘤種。

造成這種結(jié)果的原因是，LP-184只有在PTGR1酶的催化下轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮療效。那么，為什么不能直接使用活性代謝物，畢竟已經(jīng)存在活性代謝物開發(fā)為藥物的成功案例。對于LP-184活性代謝物而言，或許是ADMET方面存在缺陷，無法成藥。ADC藥物的出現(xiàn)，為解決這方面的問題提供了一條思路，如抗體降解偶聯(lián)藥物。

半乳糖凝集素9（Galectin-9）在乳腺癌和胰腺癌以及膽管癌中高度表達，Galectin-9與T細胞（PD-1）、巨噬細胞（Dectin 1）相互作用以躲避免疫系統(tǒng)殺傷并促進腫瘤形成。LYT-200是目前臨床中唯一的單抗藥物，按照Fast follow策略，自然可以繼續(xù)開發(fā)Galectin-9單抗，用于胰腺癌治療的臨床開發(fā)。

但是，按照Emergence的策略，我們便可以做以下假設(shè)。通過引進LYT-200權(quán)益，用于開發(fā)ADC藥物。隨之而來的問題是，Galectin-9是否具有內(nèi)吞功能，多家公司具備相應的能力和平臺技術(shù)可以驗證。在確定Galectin-9具有內(nèi)吞能力之后，對于國內(nèi)企業(yè)開發(fā)ADC藥物而言，已經(jīng)不是難題。如果Galectin-9沒有內(nèi)吞能力，其實也可以采用Avacta從Tufts University引進的preCISION等相似的技術(shù)，通過腫瘤微環(huán)境中特異酶切割在胞外釋放細胞毒藥物。

胞外釋放也正是靶向胞外先天免疫效應器或通路的抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物(ISAC)應該考慮的問題，或不應跟隨內(nèi)吞靶標抗體在腫瘤細胞胞內(nèi)釋放。至此，我們也利用LYT-200和LP-184活性代謝物形成了類似Emergence策略的產(chǎn)品，而并不是單純引進LYT-200。即使LYT-200臨床失敗，只要安全性和靶向性沒有問題，LP-184活性代謝物又為新產(chǎn)品的成功提供了新保障；相較于LP-184，這款ADC藥物又能形成差異化的患者群體。

當然，Idea is cheap, 一切需要數(shù)據(jù)的支持，這個假設(shè)仍存在一些問題需要進一步驗證。其實，這也正是Emergence公司License in模式的魅力，展現(xiàn)引入方的智慧和創(chuàng)新。同時，又擺脫了License in “糟粕相間，真?zhèn)蜗鄟y，而披沙揀金，有時獲寶”的命運。

參考資料：

[1]https://heidelberg-pharma.com; https://www.mablink.com/; https://emergencetx.com/

[2]DrugDiscovery Today: Technologies,Volume 27, July 2018, Pages 21-39

[3]Journal of Controlled Release, Volume 220, Part B, 28 December 2015, Pages 660-670

[4] Chem.Sci., 2019, 10, 4048; Pharmaceuticals 2021, 14, 247

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